absztrakt
háttér és cél. A progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) a központi idegrendszer gyengítő betegsége, amelyet a mindenütt jelenlévő poliomavírus JC (JCV) okoz az immunhiányos gazdaszervezetekben. Az elmúlt években a PML kockázatának kitett betegek új alpopulációja alakult ki az immunmoduláló vagy immunszuppresszív terápiák növekvő alkalmazása miatt autoimmun betegségekben, például sclerosis multiplexben (MS)., Az anti-JCV antitest indexet rétegződés eszközként használják a PML kialakulásának kockázatának felmérésére. A tanulmány célja az volt, hogy visszamenőlegesen leírja az anti-JCV antitestek prevalenciáját a ciprusi MS populációban. Módszerek. Visszamenőlegesen összegyűjtöttük 214 Ciprusi SM-es beteg demográfiai adatait, akiket 2011 szeptembere és 2018 júniusa között a STRATIFY JCV™ teszt segítségével szűrtünk anti-JCV antitestekre., A demográfiai változók szeropozitivitásra gyakorolt hatásának vizsgálatára logisztikai regressziós analízist alkalmaztak,a demográfiai jellemzők és a JCV AI index közötti összefüggés felmérésére pedig bivariate teszteket. Eredmények. Cipruson összesen 214 SM beteget vizsgáltak. A teljes anti-JCV antitest prevalencia 45,8% volt (95% konfidencia intervallum 37,2% -55,8%). Nem tudtunk jelentős összefüggést kialakítani a szeropozitivitás és a növekvő életkor vagy nem között. A natalizumabbal kezelt betegek alcsoport analízisében az éves szerokonverziós Arány 4,5% volt. Következtetések., Cipruson a STRATIFY JCV-vizsgálatot alkalmazó SM betegeknél az anti-JCV antitestek teljes szeroprevalenciája alacsonyabb volt, mint a világszerte jelentett átlag. Bár korábban beszámoltak, tanulmányunkban az anti-JCV antitest szeropozitivitása nem társult az életkor vagy a nem növekedésével.
1. Bevezetés
progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) a központi idegrendszer pusztító betegsége, amelyet először 1958-ban hematológiai malignitásban szenvedő betegeknél írtak le . 1971-ben a poliomavírus JC (JCV) etiológiai ágensként azonosították .,
a JCV mindenütt jelen lévő vírus, az anti-JCV antitest szeroprevalenciája 39% – tól 91% – ig terjed, a minta méretétől, a vizsgálat módszertanától és a vizsgált populáció demográfiai jellemzőitől függően . A JCV nagyon specifikus az emberekre. Csak egy fő szerotípus van, de legalább hét fő genotípus van .
a JCV fertőzés mechanizmusai emberben nem teljesen ismertek, de feltételezzük, hogy a vírus szubklinikai fertőzést okoz, egészséges egyénekben látens állapotban marad ., Az immunhiányos gazdaszervezetben, például HIV-ben vagy lymphoid malignus betegségekben szenvedő betegeknél azonban a JCV reaktiválása az oligodendrociták litikus pusztulását okozhatja, ami PML-t eredményez .
úgy gondolják, hogy a JCV vírusrészecskéket lenyelik vagy belélegzik, és kezdetben megfertőzik a vese endothel sejtjeit, tartós vagy látens szubklinikai fertőzést okozva. Egy ponton a JCV bejuthat a perifériás keringésbe, és megfertőzheti a vérképző sejtek sejtjeit, például a B-sejteket., Haematogén útvonalakat alkalmazva a JCV ezután beléphet a központi idegrendszerbe, ami az oligodendrociták litikus fertőzését okozza . A JCV reaktív asztrocitákban, valamint makrofágokban is kimutatható. A JCV fertőzés legjelentősebb jellemzője az agyban a demielinizáció .
a PML kockázatának legnagyobb populációja a HIV + betegek. Bár a kombinált antiretrovirális terápia bevezetése a PML incidenciájának jelentős csökkenéséhez vezetett, az Egyesült Államokban 1998 és 2005 között a 9675 PML eset körülbelül 80% – át a HIV-nek tulajdonították., A második legnagyobb populáció, amely ugyanabban az időszakban a PML-esetek mintegy 10% – át tette ki, hematológiai malignus megbetegedésekben szenvedő betegek voltak .
az utóbbi években egy új, a PML kialakulásának kockázatának kitett populáció alakult ki az autoimmun betegségek immunszuppresszív és immunmoduláló kezelésének növekvő alkalmazása miatt . Noha ismert, hogy jelentős számú gyógyszer okoz PML-t, a natalizumab, a relapszáló-remittáló sclerosis multiplex és a közepesen súlyos vagy súlyos Crohn-betegség kezelésében alkalmazott monoklonális antitest különösen nagy kockázattal jár ., A natalizumab-hoz társuló PML kialakulásának kockázati tényezői a natalizumab-kezelés megnövekedett időtartama, az immunszuppresszánsok előzetes alkalmazása és a magas anti-JC vírus antitest index .
az anti-JCV antitest szeropozitivitásáról szóló, 10 országból származó, eddig legnagyobb multinacionális epidemiológiai vizsgálatban (JEMS-vizsgálat) az összes anti-JCV antitest prevalenciája 57,1% volt. A prevalencia az életkorral nőtt, és a nőknél alacsonyabb volt. Míg a prevalencia országonként eltérő volt, nem lehetett látszólagos földrajzi mintát kiváltani ., Érdekes módon a JCV antitest világméretű előfordulásának közelmúltbeli szisztematikus áttekintése az MS-ben és a neuromyelitis optica-ban szenvedő betegeknél szintén 57,1% – os prevalenciát mutatott .
a jelenlegi vizsgálat elsődleges célja az anti-JCV antitestek prevalenciájának leírása a ciprusi SM betegeknél.
2. Módszerek
a vizsgálatot a ciprusi Nemzeti Bioetikai Bizottság hagyta jóvá.,
visszamenőlegesen megvizsgáltuk a ciprusi neurológiai és genetikai Intézetben (Cing) a 2011 szeptembere és 2018 júniusa közötti időszakban anti-JCV antitestre szűrt SM betegek adatbázisát. A Cing egy tercier referral Center ms Cipruson,ahol a legtöbb MS betegek a szigeten nyomon követik.
Anti-JCV antitest vizsgálatot végeztünk a kétlépcsős enzimhez kötött immunoszorbens assay (ELISA), STRATIFY JCV™, amely tekinthető az arany szabvány . A demográfiát (életkor és nem) és az antitest indexet is értékelték., Az Anti-JCV antitest prevalenciát úgy becsülték, mint a kimutatható anti-JCV antitestben szenvedő betegek számát az összes vizsgált beteg százalékában.
A leíró statisztikákat a teljes kohorszra, valamint a szeropozitív betegek számára függetlenül számították ki. A JCV szeropozitivitási prevalenciáját összességében és különböző demográfiai csoportokra becsülték. Univariate logisztikai regressziós elemzés anti-JVC szeropozitivitással, mivel az eredményt a demográfiai változók szeropozitivitásra gyakorolt hatásának vizsgálatára használták., A demográfiai jellemzők és a JCV AI index közötti összefüggést a folyamatos változók Kruskal–Wallis tesztjével és a kategorikus változók pontos tesztjével is megvizsgálták. Az összes statisztikai teszt esetében a névleges jelentőséget beállítottuk . Végül a szerokonverziós arányt a natalizumabbal kezelt betegek esetében a klinikai követés teljes időtartamára (a kiindulási JCV AI indextől az utolsó rögzített kinevezésig) számították ki.
3. Eredmények
összesen 214 MS beteget vizsgáltak., A szűrés indikációja az volt, hogy a natalizumabbal vagy más immunmoduláló kezeléssel kezelendő vagy már kezelt betegek kockázatát rétegezzük.
a teljes anti-JCV antitest prevalencia 45,8% volt (95% konfidencia intervallum (CI): 37,2% -55,8%). Az összes beteg átlagéletkora 38,5 év volt. A vizsgált betegek aránya, akik nők voltak, 67,3% volt (1.táblázat). A hiányos adatok miatt négy beteget kizárták az összes életkorral kapcsolatos statisztikából és elemzésből.,
az anti-JCV antitestek prevalenciája nem nőtt jelentősen az életkorral, amikor az életkorot folyamatos változóként kezelték (átlagos életkor ± SDnegative vs. pozitív: 37,7 ± 10,9 vs. 39,6 ± 10,4;). Jelentős különbség volt azonban a <29 éves korcsoport és a 40-49 éves korcsoport összehasonlításakor () (1.ábra). A <29 éves és 36,4% a >60 éves betegek csoportjában 35,6% szeropozitivitási arányt figyeltek meg., A szeropozitivitás legmagasabb arányát a 40 és 49 év közötti betegek körében 57,4% – kal dokumentálták. Az anti-JCV antitestek prevalenciája magasabb volt a nőknél, mint a férfiaknál (47,9% vs.41,4%), de ez nem volt statisztikailag szignifikáns (1. ábra).
(a)
(b)
(a)
(b)
az anti-JCV antitest szeropozitív betegek átlagos életkora 39, 6 év volt, 70, 4% pedig nő volt (2.táblázat). A 98 szeropozitív beteg közül negyvenkilencnek ismeretlen indexe volt. Legtöbb 49 fennmaradó betegek (75.5%) volt egy magas antitest index AI > 1.5 (2. Táblázat), azonban nem jelentős egyesület között antitest index, valamint az életkor, vagy a nemek közötti találták (3.Táblázat).
121 natalizumabbal kezelt beteg, 14 beteg (11.,6%) ment a szerokonverzió a negatív pozitív során az egész nyomon követés időtartama (átlagos utánkövetési: 3.10 személy-év, SDfollow-fel: 1.96 személy-év), ami egy éves átváltási arány 4,5% – kal. Ezenkívül ugyanebben az időszakban 5 beteg (4,1%) pozitív-negatív szerokonverzión ment keresztül, további 5 beteg (4,1%) pedig alternatív szerokonverziót mutatott (4.táblázat). A kohorszban egyetlen betegnél sem alakult ki PML.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
nem állnak rendelkezésre információk, mivel a betegenként több esemény (alternatív szerokonverzió) nem teszi lehetővé a konkrét nyomon követési idő hozzárendelését, így lehetetlenné válik az éves konverziós arány kiszámítása.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
4., Vita
Ez az első vizsgálat a ciprusi SM betegek új populációjában. A Cipruson SM-ben szenvedő betegeknél a 45,8% – os általános anti-JCV antitest-prevalencia az egyik legalacsonyabb, amelyet a JCV szeroprevalenciát a STRATIFY JCV assay alkalmazásával értékelő korábbi vizsgálatokhoz képest rögzítettek.
korábbi vizsgálatok a szeropozitivitás és az életkor és a férfi nem közötti összefüggésről számoltak be . Ezekben a vizsgálatokban a JCV-ellenes prevalencia országonként jelentősen különbözött, azonosítható földrajzi minta nélkül., Úgy tűnik, hogy a betegség időtartama vagy típusa és kezelési rendszere nem befolyásolta a JCV-ellenes állapotot. Tanulmányunkban Nem találtunk szignifikáns összefüggést az életkor és a nem között. Bár a JCV-expozíció földrajzi változását jól dokumentálták, a Cipruson tapasztalható alacsony prevalencia okai továbbra sem tisztázottak, és további vizsgálatokat kell végezni. Ezenkívül a natalizumabbal kezelt betegek alcsoportjának elemzése éves 4, 5% – os szerokonverziós arányt mutatott, amely lényegesen alacsonyabb, mint a szakirodalomban közölt éves arány .
tanulmányunknak számos korlátozása volt., A vizsgálatunkban szereplő betegek száma (n = 214) viszonylag kicsi ahhoz, hogy statisztikailag szignifikáns következtetéseket vonjunk le, ami magyarázhatja az életkor és a nem közötti összefüggés hiányát, amelyet korábban a szakirodalomban jelentettek. 2013-tól azonban a Ciprusi lakosság 858 000 volt, összesen 1700 MS beteggel ; ezért míg 214 beteg kis minta abszolút számban, az egész sziget MS-populációját reprezentatívnak tekintik.,
A tanulmány is fogékony selection bias, mivel a betegek teszteltek JCV antitestek a kockázati rétegződése a kezelés előtt vagy alatt a (többnyire) natalizumab vagy más immunmoduláns kezelések nem voltak véletlenszerűen kiválasztott minta az egész MS Ciprusi kohorsz. Nem hisszük azonban, hogy a szelekciós torzítás jelentősen befolyásolta volna az eredményeket, mivel a korábbi vizsgálatok nem mutattak összefüggést a betegség időtartama vagy más klinikai jellemzők és a JCV prevalenciája között .,
bár a JCV és a PML patogenezisének megértése az utóbbi években jelentősen nőtt, még mindig sok kérdés maradt megválaszolatlanul, és természetesen további kutatásokra van szükség. A gazdaszervezet genetikájának és környezeti tényezőinek aprólékos vizsgálata a különböző JCV szeroprevalenciájú földrajzi régiókban lehetővé teheti a JCV-fertőzéssel, következésképpen a PML-vel kapcsolatos lehetséges megelőzhető kockázati tényezők azonosítását.,
összefoglalva, az anti-JCV antitest prevalenciája a ciprusi SM betegeknél a spektrum alsó végén van, összehasonlítva a globális populáció prevalenciájával, de a korábban jelentett várható tartományon belül. További kutatásokra van szükség a különböző földrajzi régiókban előforduló különböző JCV-előfordulás okainak azonosításához, beleértve az alacsonyabb prevalenciát Cipruson.