12 klinikai farmakológia
12.1 hatásmechanizmus
az alfuzozin a posztszinaptikus alfa1-adrenoreceptorok szelektív antagonistája, amelyek a prosztata, a húgyhólyag bázisa, a húgyhólyag nyaka, a prosztata kapszula és a prosztata húgycsőjében helyezkednek el.
12, 2 farmakodinámia
a jóindulatú prosztata hiperplázia (BPH), például a vizeletürítés gyakorisága, a nocturia, a gyenge áramlat, a tétovázás és a hiányos ürítés két összetevővel, anatómiai (statikus) és funkcionális (dinamikus) összefüggésbe hozható., A statikus komponens a prosztata méretéhez kapcsolódik. A prosztata mérete önmagában nem korrelál a tünetek súlyosságával. A dinamikus komponens a prosztata simaizomtónusának, kapszulájának, a húgyhólyag nyakának, valamint a húgyhólyag alapjának, valamint a prosztata húgycsőjének funkciója. A simaizomtónust alfa-adrenerg receptorok szabályozzák. Az alfuzozin szelektivitást mutat az Alpha1-adrenerg receptorok számára az alsó húgyutakban., Ezeknek az adrenoreceptoroknak a blokádja a húgyhólyag nyakában és a prosztatában lévő simaizom ellazulását okozhatja, ami a vizelet áramlásának javulását és a BPH tüneteinek csökkenését eredményezi.
Szívelektrofiziológia
a 10 mg-os és 40 mg-os Alfuzozin QT-intervallumra gyakorolt hatását egy kettős-vak, randomizált, placebo-és aktív-kontrollos (moxifloxacin 400 mg), 4-utas crossover egyadagos vizsgálatban értékelték 45 egészséges, 19-45 éves fehér férfi vizsgálati alanynál. A QT-intervallumot az alfuzozin plazma csúcskoncentrációjának idején mértük., Az alfuzozin 40 mg-os adagját azért választották ki, mert ez az adag magasabb vérszintet eredményez, mint amit az UROXATRAL és a 400 mg ketokonazol együttes alkalmazásával értek el. A 3.táblázat a korrigálatlan QT-re és az átlagos korrigált QT-intervallumra (QTc) gyakorolt hatást foglalja össze különböző korrekciós módszerekkel (Fridericia, populációspecifikus és tárgyspecifikus korrekciós módszerek) az alfuzozin plazmakoncentrációjának csúcsidőszakában. Egyetlen ilyen korrekciós módszerről sem ismert, hogy érvényesebb lenne. Ebben a vizsgálatban az alfuzozin 10 mg-os adagjával összefüggő átlagos pulzusváltozás 5 volt.,2 ütés / perc és 5,8 ütés / perc 40 mg alfuzosinnal. A moxifloxacin pulzusszámának változása 2,8 ütés/perc volt.
a QT-hatás 40 mg-nál nagyobbnak tűnt, mint a 10 mg Alfuzozin esetében. A vizsgált legnagyobb Alfuzozin dózis (a terápiás dózis négyszerese) hatása nem tűnt olyan nagynak, mint az aktív kontroll moxifloxacin terápiás dózisa. Ezt a tanulmányt azonban nem úgy tervezték, hogy közvetlen statisztikai összehasonlításokat végezzen a gyógyszerek vagy az adagok között., Az alfuzosinnal az Egyesült Államokon kívül szerzett kiterjedt posztmarketing tapasztalatokban nem volt jele Torsade de Pointes-nak.
egy külön, a forgalomba hozatalt követő QT-vizsgálatban értékelték a 10 mg Alfuzozin és hasonló QT-hatású gyógyszer együttes alkalmazásának hatását. Ebben a vizsgálatban az önmagában adott 10 mg Alfuzozin átlagos placebo-hatáson felüli QTcF-emelkedése 1,9 msec volt (upperbound 95% CI, 5,5 msec). A két gyógyszer egyidejű alkalmazása megnövekedett QT-hatást mutatott, összehasonlítva bármelyik gyógyszerrel. Ez a QTcF növekedés nem volt több, mint adalékanyag., Bár ezt a vizsgálatot nem úgy tervezték, hogy közvetlen statisztikai összehasonlításokat végezzen a gyógyszerek között, a QT-növekedés mindkét együtt adott gyógyszerrel alacsonyabbnak tűnt, mint a QTcF-növekedés a pozitív kontroll moxifloxacin 400 mg-nál . Ezeknek a QTc változásoknak a klinikai hatása nem ismert. 12.3 Farmakokinetika
A farmakokinetika UROXATRAL értékelték az egészséges felnőtt férfi önkéntesek után egységes és/vagy többszörös adminisztráció, a napi adag kezdve a 7,5 mg-os vagy 30 mg-os, illetve a betegek BPH dózisban a 7.5 mg 15 mg.,
felszívódás
az UROXATRAL 10 mg tabletta abszolút biohasznosulása táplált körülmények között 49%. A 10 mg UROXATRAL többszöri adagolását követően táplált körülmények között a maximális koncentrációig eltelt idő 8 óra. A Cmax és az AUC0–24 értéke 13,6 (SD = 5,6) ng/mL, illetve 194 (SD = 75) ng∙h/mL. Az UROXATRAL 30 mg-ig történő egyszeri és ismételt adagolást követően lineáris kinetikát mutat. Az egyensúlyi plazmaszinteket az UROXATRÁLIS alkalmazás második dózisával érik el. Egyensúlyi állapotban az alfuzozin plazmakoncentrációja 1,2-1.,6-szor magasabb, mint az egyszeri alkalmazás után megfigyelt.
élelmiszer hatása
az 1. ábrán látható módon a felszívódás mértéke éhgyomri körülmények között 50% – kal alacsonyabb. Ezért az UROXATRALT közvetlenül étkezés után kell bevenni ., 
1. Ábra – Átlagos (SEM) Alfuzosin Plazma Koncentráció-Idő Profilok után egy Egységes Közigazgatás UROXATRAL 10 mg tabletta 8 Egészséges Középkorú Férfi Önkéntesek Etetett Böjtölt Államok
Forgalmazás
A megoszlási térfogat intravénás beadást követően egészséges férfi középkorú önkéntes volt, 3,2 L/kg. Az in vitro vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy az alfuzozin mérsékelten kötődik a humán plazmafehérjékhez (82-90%), széles koncentrációtartományban (5-5000 ng/mL) lineáris kötődéssel.,
metabolizmus
az alfuzozin kiterjedt metabolizmuson megy keresztül a májban, a beadott dózisnak csak 11% – a ürül változatlan formában a vizelettel. Az alfuzozin három metabolikus úton metabolizálódik: oxidáció, O-demetiláció és N-dealkiláció. A metabolitok nem farmakológiailag aktívak. A CYP3A4 a metabolizmusában részt vevő fő májenzim izoform.
kiválasztás
14C-vel jelölt Alfuzozin oldat szájon át történő beadását követően a radioaktivitás 7 nap elteltével (a beadott dózis százalékában kifejezve) 69% volt a székletben és 24% a vizeletben., Az UROXATRAL 10 mg tabletta orális adagolását követően a látszólagos eliminációs felezési idő 10 óra.
specifikus populációk
időskorúak: a 3. fázisú klinikai vizsgálatok során végzett farmakokinetikai értékelés során a BPH-ben szenvedő betegeknél nem volt összefüggés az alfuzozin csúcskoncentrációja és az életkor között. A vályúszintek azonban pozitívan korreláltak az életkorral. A ≥75 éves betegeknél a koncentráció körülbelül 35% – kal nagyobb volt, mint a 65 évesnél fiatalabbaknál.,
vesekárosodás: az UROXATRAL 10 mg tabletta farmakokinetikai profilját normál vesefunkciójú betegeknél (CLCR>80 mL/perc), enyhe károsodást (CLCR 60-80 mL/perc), közepesen súlyos károsodást (CLCR 30-59 mL/perc) és súlyos károsodást (CLCR kevesebb, mint 30 mL/perc) hasonlították össze. Ezeket a távolságokat a Cockcroft-Gault képlet alapján számították ki. A normál vesefunkciójú betegekhez viszonyítva az átlagos Cmax-és AUC-értékek körülbelül 50% – kal emelkedtek enyhe, közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél .,
májkárosodás: az UROXATRAL farmakokinetikáját enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Közepesen súlyos vagy súlyos májelégtelenségben (Child-Pugh B és C kategória) szenvedő betegeknél a plazma látszólagos clearance-e (CL/F) az egészséges egyéneknél megfigyelt körülbelül egyharmadról negyedére csökkent. Ez a clearance-csökkenés az alfuzozin plazmakoncentrációjának három-négyszeresét eredményezi ezeknél a betegeknél az egészséges egyénekhez képest. Ezért az UROXATRAL ellenjavallt közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél .,
Gyógyszerkölcsönhatások
metabolikus interakciók
a CYP3A4 az alfuzozin metabolizmusában részt vevő fő májenzim izoform.
erős CYP3A4-inhibitorok
400 mg / nap ketokonazol, a CYP3A4 erős inhibitora ismételt orális alkalmazása az alfuzozin Cmax-értékét 2,3-szeresére, az auclast-ot pedig 3,2-szeresére emelte egyetlen 10 mg-os Alfuzozin adag alkalmazását követően.
egy másik vizsgálatban a ketokonazol alacsonyabb (200 mg/nap) dózisának ismételt orális adása az alfuzozin Cmax-értékét 2, 1-szeresére, az auclast-ot pedig 2, 5-szeresére emelte egyetlen 10 mg-os alfusion adag alkalmazását követően.,
Mérsékelt CYP3A4 enzim-Gátlók
Diltiazem: Ismételt együttes alkalmazása a 240 mg/nap, a diltiazem, egy közepesen erős gátló CYP3A4, 7, 5 mg/nap (2,5 mg naponta háromszor) alfuzosin (egyenértékű az expozíció UROXATRAL) nőtt a Cmax értéke AUC0–24 alfuzosin 1.5 – 1,3-szoros volt. Az alfuzozin a diltiazem Cmax és AUC0–12 értékét 1,4-szeresére emelte., Bár ebben a vizsgálatban nem figyeltek meg vérnyomásváltozást, a diltiazem vérnyomáscsökkentő gyógyszer, és az UROXATRÁLIS és vérnyomáscsökkentő gyógyszerek kombinációja hipotenziót okozhat néhány betegnél .
humán májmikroszómákban a terápiás adagban elért koncentrációkban az alfuzozin nem gátolta a CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 vagy 3A4 izoenzimeket. A humán hepatociták elsődleges kultúrájában az alfuzozin nem indukálta a CYP1A, 2A6 vagy 3A4 izoenzimeket.,
egyéb interakciók
Warfarin: az 5 mg Alfuzozin azonnali hatóanyagleadású tabletta többszöri adagolása naponta kétszer hat napon át hat egészséges férfi önkéntesnek nem befolyásolta a warfarin egyszeri 25 mg-os orális adagjára adott farmakológiai választ.
Digoxin: az UROXATRAL 10 mg tabletta és a digoxin 0, 25 mg/nap 7 napon át történő ismételt együttes alkalmazása egyik gyógyszer egyensúlyi farmakokinetikáját sem befolyásolta.
cimetidin: az 1 g/nap cimetidin ismételt alkalmazása mind az alfuzozin Cmax, mind az AUC értékeit 20% – kal növelte.,
Atenolol: 100 mg atenolol egyszeri alkalmazása 2, 5 mg azonnali hatóanyagleadású Alfuzozin tabletta egyszeri adagjával nyolc egészséges fiatal férfi önkéntesnél az alfuzozin Cmax és AUC értékeit sorrendben 28% – kal, illetve 21% – kal növelte. Az alfuzozin az atenolol Cmax és AUC értékeit sorrendben 26% – kal, illetve 14% – kal emelte. Ebben a vizsgálatban az alfuzozin és az atenolol kombinációja szignifikánsan csökkentette az átlagos vérnyomást és az átlagos pulzusszámot. .
hidroklorotiazid: 25 mg hidroklorotiazid egyszeri alkalmazása nem módosította az alfuzozin farmakokinetikai paramétereit., Ebben a vizsgálatban 8 betegnél nem volt kimutatható farmakodinámiás kölcsönhatás az alfuzozin és a hidroklorotiazid között.