EFFETTI COLLATERALI
Le seguenti reazioni avverse gravi sono discussi altrove in etichetta:
- insufficienza cardiaca Congestizia
- Edema
- Fratture
Studi Clinici Esperienza
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto variabili, le reazioni avverse dei tassi osservati in studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontato con i tassi di negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbe non riflettere i tassi osservati in pratica.,
Oltre 8500 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati trattati con ACTOS in studi clinici randomizzati, in doppio cieco e controllati, inclusi 2605 pazienti con diabete di tipo 2 e malattia macrovascolare trattati con ACTOS nello studio clinico PROactive. In questi studi, oltre 6000 pazienti sono stati trattati con ACTOS per sei mesi o più, oltre 4500 pazienti sono stati trattati con ACTOS per un anno o più e oltre 3000 pazienti sono stati trattati con ACTOS per almeno due anni.,
In sei studi raggruppati in monoterapia controllati con placebo da 16 a 26 settimane e in terapia di associazione aggiuntiva da 16 a 24 settimane, l’incidenza di ritiri dovuti ad eventi avversi è stata del 4,5% per i pazienti trattati con ACTOS e del 5,8% per i pazienti trattati con il comparatore. Gli eventi avversi più comuni che hanno portato alla sospensione sono stati correlati a un inadeguato controllo glicemico, sebbene l’incidenza di questi eventi sia stata inferiore (1,5%) con ACTOS rispetto al placebo (3,0%).
Nello studio PROactive, l’incidenza di ritiri dovuti ad eventi avversi è stata del 9,0% per i pazienti trattati con ACTOS e 7.,7% per i pazienti trattati con placebo. L ‘insufficienza cardiaca congestizia è stato l’ evento avverso grave più comune che ha portato alla sospensione, verificatosi nell ‘ 1,3% dei pazienti trattati con ACTOS e nello 0,6% dei pazienti trattati con placebo.
Eventi avversi comuni: Studi in monoterapia da 16 a 26 settimane
Un riassunto dell ‘ incidenza e del tipo di eventi avversi comuni riportati in tre studi aggregati di ACTOS in monoterapia controllati con placebo da 16 a 26 settimane è riportato nella Tabella 1., I termini riportati rappresentano quelli che si sono verificati con un’incidenza di >5% e più comunemente nei pazienti trattati con ACTOS rispetto ai pazienti trattati con placebo. Nessuno di questi eventi avversi era correlato alla dose di ACTOS.
Tabella 1., Tre Pool 16-26-Settimana di Studi Clinici Controllati con Placebo di ACTOS in Monoterapia: Eventi Avversi Riportati con un’Incidenza >5% e Più Comunemente in Pazienti Trattati con ACTOS rispetto ai Pazienti Trattati con Placebo
Eventi Avversi Comuni: 16 e 24 settimane di Add-On per la Terapia di Combinazione Prove
Una sintesi dell’incidenza complessiva e i tipi di eventi avversi segnalati in studi di ACTOS add-on per sulfonilurea sono riportate nella Tabella 2., I termini riportati rappresentano quelli che si sono verificati con un’incidenza di >5% e più comunemente con la più alta dose testata di ACTOS.
Tabella 2., id=”d8010b5764″>
N=187
N=184
N=189
N=351
N=351
Un riassunto dell ‘ incidenza complessiva e dei tipi di eventi avversi comuni riportati negli studi clinici con ACTOS in associazione a metformina è fornito nella Tabella 3. I termini riportati rappresentano quelli che si sono verificati con un’incidenza di >5% e più comunemente con la più alta dose testata di ACTOS.
Tabella 3.,ek Studi Clinici di ACTOS Add-on per Metformina
| 16 settimane con Placebo-Controlled Trial Eventi Avversi Riportati nel >5% di Pazienti e Più Comunemente in Pazienti Trattati con ACTOS + Metformina rispetto ai Pazienti Trattati con Placebo + Metformina | ||
| % di Pazienti | ||
| Placebo + Metformina N=160 |
ACTOS 30 mg + Metformina N=168 |
|
| Edema | 2.,5 | 6.0 |
| mal di testa | 1.9 | 6.0 |
| 24 settimane Non Controllati, in Doppio-Cieco Eventi Avversi Riportati nel >5% di Pazienti e Più Comunemente in Pazienti Trattati con ACTOS 45 mg + Metformina rispetto a Pazienti Trattati con ACTOS 30 mg + Metformina | ||
| % di Pazienti | ||
| ACTOS 30 mg + Metformina N=411 |
ACTOS 45 mg + Metformina N=416 |
|
| Infezione del Tratto Respiratorio Superiore | 12.4 | 13.,5 |
| Edema | 5.8 | 13.9 |
| mal di testa | 5.4 | 5.8 |
| Peso Maggiore | 2.9 | 6.7 |
| Nota: La preferita in termini di edema periferico, edema generalizzato, pitting edema e ritenzione di liquidi sono stati combinati per formare l’aggregato termine di “edema.” | ||
La tabella 4 riassume l’incidenza e i tipi di eventi avversi comuni riportati negli studi clinici con ACTOS in aggiunta all’insulina., I termini riportati rappresentano quelli che si sono verificati con un’incidenza di >5% e più comunemente con la più alta dose testata di ACTOS.
Tabella 4.,3d4762″>
| 16-Week Placebo-Controlled Trial Adverse Events Reported in >5% of Patients and More Commonly in Patients Treated with ACTOS 30 mg + Insulin than in Patients Treated with Placebo + Insulin | |||
| % of Patients | |||
| Placebo + Insulin N=187 |
ACTOS 15 mg + Insulin N=191 |
ACTOS 30 mg + Insulin N=188 |
|
| Hypoglycemia | 4.,8 | 7.9 | 15.4 |
| Edema | 7.0 | 12.6 | 17.6 |
| Upper Respiratory Tract Infection | 9.6 | 8.4 | 14.9 |
| Headache | 3.2 | 3.1 | 6.9 |
| Weight Increased | 0.5 | 5.2 | 6.4 |
| Back Pain | 4.3 | 2.1 | 5.3 |
| Dizziness | 3.7 | 2.6 | 5.3 |
| Flatulence | 1.6 | 3.7 | 5.,3 |
| 24 settimane Non Controllati, in Doppio-Cieco Eventi Avversi Riportati nel >5% di Pazienti e Più Comunemente in Pazienti Trattati con ACTOS 45 mg + Insulina rispetto ai Pazienti Trattati con ACTOS 30 mg + Insulina | |||
| % di Pazienti | |||
| ACTOS 30 mg + Insulina N=345 |
ACTOS 45 mg + Insulina N=345 |
||
| Ipoglicemia | 43.5 | 47.8 | |
| Edema | 22.0 | 26.,1 | |
| Weight Increased | 7.2 | 13.9 | |
| Urinary Tract Infection | 4.9 | 8.7 | |
| Diarrhea | 5.5 | 5.8 | |
| Back Pain | 3.8 | 6.4 | |
| Blood Creatine Phosphokinase Increased | 4.6 | 5.5 | |
| Sinusitis | 4.6 | 5.5 | |
| Hypertension | 4.1 | 5.,5 | |
| Nota: I termini preferiti di edema periferico, edema generalizzato, edema pitting e ritenzione di liquidi sono stati combinati per formare il termine aggregato di ” edema.” | |||
Un riassunto dell’incidenza complessiva e dei tipi di eventi avversi comuni riportati nello studio PROactive è riportato nella Tabella 5. I termini riportati rappresentano quelli che si sono verificati con un’incidenza di >5% e più comunemente nei pazienti trattati con ACTOS rispetto ai pazienti trattati con placebo.
Tabella 5., Proattiva di Prova: Incidenza e Tipi di Eventi Avversi Segnalati nel >il 5% dei Pazienti Trattati con ACTOS e Più Comunemente rispetto al Placebo
Insufficienza Cardiaca Congestizia
Una sintesi dell’incidenza di eventi avversi correlati all’insufficienza cardiaca congestizia è fornito in Tabella 6 per 16 e 24 settimane di add-on per sulfonilurea prove, per 16 e 24 settimane di add-on per insulina prove, e per il 16 e 24 settimane di add-on per metformina prove. Nessuno degli eventi è stato fatale.
Tabella 6., Trattamento-Emergente Eventi Avversi di Insufficienza Cardiaca Congestizia (CHF)
i Pazienti con diabete di tipo 2 e classe NYHA II o all’inizio della classe III insufficienza cardiaca congestizia sono stati randomizzati a ricevere 24 settimane di trattamento in doppio cieco con ACTOS in dose giornaliera di 30 mg, 45 mg (n=262) o glyburide a dosi giornaliere di 10 mg a 15 mg (n=256). Una sintesi dell ‘incidenza di eventi avversi correlati all’ insufficienza cardiaca congestizia riportata in questo studio è riportata nella Tabella 7.
Tabella 7., Eventi avversi emergenti dal trattamento di insufficienza cardiaca congestizia (CHF) in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA II o III Trattati con ACTOS o Gliburide
Gli eventi di insufficienza cardiaca congestizia che hanno portato al ricovero in ospedale verificatisi durante lo studio PROactive sono riassunti nella Tabella 8.
Tabella 8., Trattamento-Emergente Eventi Avversi di Insufficienza Cardiaca Congestizia (CHF) in Proattiva di Prova
Sicurezza Cardiovascolare
Nel Proattivo di prova, 5238 pazienti con diabete di tipo 2 e con una storia di malattia macrovascolare, sono stati randomizzati a ACTOS (N=2605), forza aumentata fino a 45 mg al giorno o placebo (N=2633) in aggiunta alla terapia standard. Quasi tutti i pazienti (95%) ricevevano farmaci cardiovascolari (beta-bloccanti, ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell’angiotensina II, calcio-antagonisti, nitrati, diuretici, aspirina, statine e fibrati)., Al basale, i pazienti avevano un’età media di 62 anni, una durata media del diabete di 9,5 anni e un HbA1c medio dell ‘ 8,1%. La durata media del follow-up è stata di 34,5 mesi. L ‘obiettivo principale di questo studio era quello di esaminare l’ effetto di ACTOS sulla mortalità e sulla morbilità macrovascolare in pazienti con diabete mellito di tipo 2 che erano ad alto rischio di eventi macrovascolari., La variabile primaria di efficacia era il tempo al primo verificarsi di qualsiasi evento in un endpoint composito cardiovascolare che includeva mortalità per tutte le cause, infarto miocardico non fatale (IM) incluso infarto miocardico silenzioso, ictus, sindrome coronarica acuta, intervento cardiaco incluso innesto di bypass coronarico o intervento percutaneo, amputazione maggiore della gamba sopra la caviglia e intervento di bypass o rivascolarizzazione della gamba. Un totale di 514 (19,7%) pazienti trattati con ACTOS e 572 (21.,7%) i pazienti trattati con placebo hanno manifestato almeno un evento dall’endpoint composito primario (hazard ratio 0,90; Intervallo di confidenza del 95%: 0,80, 1,02; p=0,10).
Sebbene non vi sia stata alcuna differenza statisticamente significativa tra ACTOS e placebo per l’incidenza a tre anni di un primo evento all’interno di questo composito, non vi è stato alcun aumento della mortalità o degli eventi macrovascolari totali con ACTOS. Il numero di prime occorrenze e di singoli eventi totali che contribuiscono all’endpoint composito primario è mostrato nella Tabella 9.
Tabella 9., PROattivo: Numero di eventi primi e totali per ciascun componente all’interno dell’Endpoint composito cardiovascolare
Aumento di peso
L’aumento di peso correlato alla dose si verifica quando ACTOS viene usato da solo o in combinazione con altri farmaci antidiabetici. Il meccanismo di aumento di peso non è chiaro, ma probabilmente comporta una combinazione di ritenzione di liquidi e accumulo di grasso.
Le tabelle 10 e 11 riassumono le variazioni del peso corporeo con ACTOS e placebo negli studi randomizzati in monoterapia in doppio cieco da 16 a 26 settimane e negli studi di terapia aggiuntiva in associazione da 16 a 24 settimane e nello studio PROactive.,
Tabella 10. Variazioni di peso (kg)rispetto al basale Durante studi clinici randomizzati in doppio cieco
Tabella 11. Variazione mediana del peso corporeo nei pazienti trattati con ACTOS rispetto ai pazienti trattati con Placebo durante il periodo di trattamento in doppio cieco nello studio PROactive
Edema
L’edema indotto dall’assunzione di ACTOS è reversibile quando ACTOS viene interrotto. L’edema di solito non richiede il ricovero in ospedale a meno che non vi sia coesistenza di insufficienza cardiaca congestizia., Una sintesi della frequenza e dei tipi di eventi avversi di edema che si verificano nelle indagini cliniche di ACTOS è fornita nella Tabella 12.
Tabella 12. Eventi avversi di edema in pazienti trattati con ACTOS
Tabella 13. Gli Eventi avversi di Edema in Pazienti in Proattiva di Prova
| Numero (%) di Pazienti | |
| Placebo N=2633 |
ACTOS N=2605 |
| 419 (15.9%) | 712 (27.,3%) |
| Nota: I termini preferiti di edema periferico, edema generalizzato, edema pitting e ritenzione di liquidi sono stati combinati per formare il termine aggregato di ” edema.” | |
Effetti epatici
Non vi è stata finora alcuna evidenza di epatotossicità indotta con ACTOS nel database degli studi clinici controllati da ACTOS., Uno studio randomizzato, in doppio cieco, a 3 anni di studio a confronto ACTOS di glyburide (add-on) per metformina e insulina terapia è stato specificamente progettato per valutare l’incidenza di siero ALT a un numero maggiore di tre volte il limite superiore dell’intervallo di riferimento, misurata ogni otto settimane per le prime 48 settimane dello studio, successivamente, ogni 12 settimane. Un totale di 3/1051 (0,3%) pazienti trattati con ACTOS e 9/1046 (0,9%) pazienti trattati con gliburide hanno sviluppato valori di ALT superiori a tre volte il limite superiore dell’intervallo di riferimento., Finora nessuno dei pazienti trattati con ACTOS nel database degli studi clinici controllati con ACTOS aveva un ALT sierico superiore a tre volte il limite superiore dell’intervallo di riferimento e una corrispondente bilirubina totale superiore a due volte il limite superiore dell’intervallo di riferimento, una combinazione predittiva del potenziale di grave danno epatico indotto da farmaci.
Ipoglicemia
Negli studi clinici ACTOS, gli eventi avversi di ipoglicemia sono stati riportati sulla base del giudizio clinico degli investigatori e non hanno richiesto la conferma con il test del glucosio delle dita.,
Nello studio di 16 settimane di terapia aggiuntiva alla sulfonilurea, l’incidenza di ipoglicemia riportata è stata del 3,7% con ACTOS 30 mg e dello 0,5% con placebo. Nello studio di 16 settimane di terapia aggiuntiva all’insulina, l’incidenza di ipoglicemia riportata è stata del 7,9% con ACTOS 15 mg, del 15,4% con ACTOS 30 mg e del 4,8% con placebo.
Tre pazienti in questi quattro studi sono stati ricoverati in ospedale a causa di ipoglicemia. Tutti e tre i pazienti ricevevano ACTOS 30 mg (0,9%) nello studio di 24 settimane di terapia aggiuntiva all’insulina., Altri 14 pazienti hanno riportato una grave ipoglicemia (definita come causa di notevoli interferenze con le normali attività del paziente) che non ha richiesto il ricovero in ospedale. Questi pazienti ricevevano ACTOS 45 mg in associazione con sulfonilurea (n=2) o ACTOS 30 mg o 45 mg in associazione con insulina (n = 12).
Tumori della vescica urinaria
Tumori sono stati osservati nella vescica urinaria di ratti maschi nello studio di cancerogenicità della durata di due anni . Durante lo studio clinico PROattivo di tre anni, 14 pazienti su 2605 (0,54%) randomizzati ad ACTOS e 5 su 2633 (0.,19%) randomizzati al placebo sono stati diagnosticati con cancro alla vescica. Dopo aver escluso i pazienti in cui l’esposizione al farmaco in studio era inferiore a un anno al momento della diagnosi di cancro alla vescica, ci sono stati 6 (0,23%) casi con ACTOS e due (0,08%) casi con placebo. Dopo il completamento dello studio, un ampio sottoinsieme di pazienti è stato osservato per un massimo di 10 anni aggiuntivi, con poca esposizione aggiuntiva ad ACTOS. Durante i 13 anni di follow-up sia proattivo che osservazionale, l’insorgenza del cancro alla vescica non differiva tra i pazienti randomizzati ad ACTOS o placebo (HR =1,00; IC al 95%: 0,59-1,72) .,
Anomalie di laboratorio
Effetti ematologici
ACTOS può causare diminuzioni dell’emoglobina e dell’ematocrito. Negli studi in monoterapia controllati con placebo, i valori medi di emoglobina sono diminuiti del 2% al 4% nei pazienti trattati con ACTOS rispetto a una variazione media dell’emoglobina da -1% a +1% nei pazienti trattati con placebo. Questi cambiamenti si sono verificati principalmente entro le prime 4-12 settimane di terapia e sono rimasti relativamente costanti in seguito., Queste variazioni possono essere correlate ad un aumento del volume plasmatico associato alla terapia con ACTOS e non sono probabilmente associate ad alcun effetto ematologico clinicamente significativo.
Creatinfosfochinasi
Durante la misurazione specificata dal protocollo della creatinfosfochinasi sierica (CPK) negli studi clinici con ACTOS, in nove (0,2%) pazienti trattati con ACTOS (valori da 2150 a 11400 UI / L) è stato osservato un aumento isolato della CPK a più di 10 volte il limite superiore dell’intervallo di riferimento e in nessun paziente trattato con il comparatore., Sei di questi nove pazienti hanno continuato a ricevere ACTOS, due pazienti sono stati notati per avere l’elevazione CPK l’ultimo giorno di dosingand un paziente interrotto ACTOS a causa dell’elevazione. Questi aumenti si sono risolti senza apparenti sequele cliniche. La relazione tra questi eventi e la terapia con ACTOS non è nota.
Esperienza post-marketing
Durante l ‘ uso post-approvazione di ACTOS sono state identificate le seguenti reazioni avverse., Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, generalmente non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al farmaco.
- Nuova insorgenza o peggioramento dell’edema maculare diabetico con ridotta acuità visiva .
- Insufficienza epatica fatale e non fatale .
Sono state riportate segnalazioni post-marketing di insufficienza cardiaca congestizia in pazienti trattati con ACTOS, con o senza cardiopatia precedentemente nota e con o senza somministrazione concomitante di insulina.,
Nell ‘ esperienza post-marketing, sono stati riportati aumenti di peso insolitamente rapidi e aumenti superiori a quelli generalmente osservati negli studi clinici. I pazienti che presentano tali aumenti devono essere valutati per l’accumulo di liquidi e gli eventi correlati al volume come edema eccessivo e insufficienza cardiaca congestizia .
Leggere tutte le informazioni sulla prescrizione della FDA per Actos (Pioglitazone cloridrato)