Prevalenza, Diagnosi e Trattamento dell’Ipogonadismo nell’Assistenza Primaria Pratica
da Culley C. Carson III, MD
Ipogonadismo è definito come carenti o assenti maschio funzione gonadica che si traduce in una insufficiente secrezione di testosterone., L’ipogonadismo può essere primario a causa di insufficienza testicolare o secondario a causa di disfunzione dell’asse ipotalamo-ipofisario, con conseguente produzione o rilascio di testosterone insufficiente per mantenere funzioni e sistemi dipendenti dal testosterone. L’ipogonadismo può anche derivare da una combinazione di insufficienza testicolare e disfunzione dell’asse ipotalamo-ipofisario.
Ipogonadismo colpisce una stima di 4 a 5 milioni di uomini negli Stati Uniti, e anche se può verificarsi negli uomini a qualsiasi età, bassi livelli di testosterone sono particolarmente comuni nei maschi più anziani., Più del 60% degli uomini di età superiore ai 65 anni hanno livelli di testosterone libero al di sotto dei valori normali degli uomini di età compresa tra 30 e 35. Gli studi suggeriscono che l’ipogonadismo negli uomini adulti è spesso sottodiagnosticato e sotto trattato. Questo può essere perché i sintomi sono facilmente attribuiti all’invecchiamento o ad altre cause mediche, o ignorati da pazienti e medici. Infatti, solo circa il 5% degli uomini ipogonadici riceve la sostituzione del testosterone. Alcuni esperti ritengono inoltre che abbiamo bisogno di rivalutare il testosterone normale i livelli e abbassare il taglio diagnostico per ipogonadismo., In tal modo, molti pazienti che ora consideriamo “basso – normale” sarebbero probabilmente considerati candidati per la sostituzione degli androgeni.
Segni e sintomi di ipogonadismo
Il basso testosterone, o ipogonadismo maschile, è associato a una serie di segni e sintomi, in particolare perdita di libido e disfunzione erettile (DE). Altri segni di testosterone basso includono sintomi depressivi, una diminuzione delle capacità cognitive, irritabilità e letargia o perdita di energia. Il testosterone endogeno carente ha anche effetti negativi sulla massa ossea ed è un fattore di rischio significativo per l’osteoporosi negli uomini., La diminuzione progressiva della massa muscolare e della forza muscolare e la disfunzione testicolare, spesso con conseguente compromissione della produzione di spermatozoi, sono anche associate a bassi livelli di testosterone.
Un paziente più giovane può avere ipogonadismo puro come evento primario, mentre un uomo più anziano può avere un declino correlato all’età nella produzione di testosterone che fa parte del suo profilo ED. Tuttavia, poiché sia l’ED che la perdita di libido sono segni distintivi dell’ipogonadismo, qualsiasi paziente che si presenta con l’ED dovrebbe avere un profilo ormonale di base per determinare se ha un basso testosterone., I trattamenti per normalizzare il testosterone possono non solo migliorare la libido, il livello di energia e il potenziale di avere erezioni normali, ma possono anche migliorare la risposta al sildenafil, se questo è ritenuto un trattamento appropriato.
Screening per ipogonadismo
Un test di screening economico e affidabile per l’ipogonadismo è un livello di testosterone totale nel siero del mattino, che misura il testosterone libero più il testosterone legato alle proteine. Si raccomanda un campione mattutino, perché i livelli di testosterone dimostrano un pattern diurno in cui il livello più alto viene raggiunto nelle prime ore del mattino., I valori del testosterone di mattina < 300 ng / dL (10.4 nmol/L) suggeriscono l’ipogonadismo e dovrebbero essere confermati da una seconda analisi.
Se un test di ripetizione conferma un basso livello di testosterone, l’ormone luteinizzante (LH) deve essere misurato per determinare se la causa è primaria o secondaria. I livelli di LH<2 ng/mL suggeriscono una lesione ipotalamica (adenoma ipofisario, trauma, ecc.), mentre i livelli di LH>10 ng/mL indicano insufficienza testicolare primaria., I livelli all’interno della gamma normale suggeriscono una risposta ipotalamica correlata all’età e diminuita ai livelli di testosterone in calo. Inoltre, la prolattina sierica dovrebbe anche essere misurata per escludere la presenza di un tumore pituitario.
Presso la nostra istituzione stiamo anche attualmente misurando i livelli di deidroepiandrosterone (DHEA) e deidroepiandrosterone solfato (DHEAS). Alcuni ricercatori ritengono che la sostituzione del DHEA in pazienti con libido basso e testosterone normale o borderline sia una componente importante del trattamento per ripristinare il desiderio sessuale e le prestazioni., Anche se sono necessari studi clinici controllati per confermare questo approccio, vi è una crescente evidenza che DHEA può svolgere un ruolo importante nel trattamento della disfunzione sessuale maschile.
ADAM Questionnaire
Oltre ai test di laboratorio e ad un attento esame fisico, è stato sviluppato anche un breve strumento di screening per aiutare nella diagnosi di ipogonadismo. I ricercatori del St., La Louis University ha creato la carenza di androgeni nel questionario Aging Male (ADAM), che ha dimostrato di essere uno strumento altamente sensibile (88%) ma con bassa specificità (66%), in gran parte a causa di domande che identificano i pazienti con depressione. Tuttavia, poiché molti uomini con ipogonadismo non cercano l’attenzione medica, gli strumenti quale il questionario di ADAM possono essere un senso utile schermare per i sintomi clinici della carenza dell’androgeno. Una volta confermata la carenza di testosterone, consideriamo la terapia sostitutiva del testosterone.,
Obiettivi del trattamento
L’obiettivo della terapia sostitutiva con testosterone è quello di fornire e mantenere un livello normale di testosterone, ripristinando così la libido e migliorando la funzione erettile; migliorare l’umore e fornire un senso di benessere; diminuire la fatica; e migliorare la massa corporea magra, la forza e la resistenza. Inoltre, poiché l’ipogonadismo è la causa più comune di osteoporosi negli uomini, la sostituzione del testosterone può migliorare la densità ossea per aiutare a prevenire questa malattia e le complicanze correlate.,
Controindicazioni
Il trattamento con testosterone può stimolare la crescita tumorale nei tumori androgeni-dipendenti ed è quindi controindicato negli uomini con cancro al seno o alla prostata. Alcuni esperti ritengono, tuttavia, che possa essere usato giudiziosamente negli uomini che sono guariti dal cancro alla prostata quando i benefici superano chiaramente i rischi.
È importante sottolineare che la terapia ormonale non causa il cancro alla prostata. Tuttavia, se un paziente ha già cellule tumorali della prostata, può aumentare il tasso di crescita di quel cancro. Pertanto, dobbiamo monitorare attentamente i pazienti per il cancro alla prostata., Di conseguenza, un esame approfondito della mammella e della prostata deve essere eseguito durante la visita iniziale e durante le visite di follow-up in pazienti in terapia con testosterone. Un esame rettale digitale e le misurazioni di base e di follow-up dei livelli di PSA sono raccomandati per gli uomini più anziani ad aumentato rischio di cancro alla prostata.
Oltre alle controindicazioni assolute, le controindicazioni relative per la sostituzione del testosterone sono l’apnea notturna e l’ipertrofia prostatica benigna (BPH)., Alcuni esperti ritengono che i livelli elevati di colesterolo e le anomalie ematologiche dovrebbero anche essere considerati controindicazioni relative alla terapia ormonale.
Opzioni di trattamento
Esistono diverse opzioni di trattamento per la sostituzione del testosterone, comprese le preparazioni orali di derivati del testosterone; iniezioni intramuscolari di esteri di testosterone a lunga durata d’azione; cerotti transdermici applicati allo scroto o ad altre aree del corpo (ad esempio, braccia, gambe, addome o schiena); e un gel di testosterone 1% recentemente approvato. Ogni metodo possiede un profilo unico come descritto di seguito.,
La forma classica di sostituzione dell’androgeno è terapia dell’iniezione facendo uso di una delle preparazioni a lunga durata d’azione del testosterone quali il testosterone enanthate o il cypionate del testosterone. Entrambi questi agenti sono stati ampiamente utilizzati per molti anni e sono il metodo più conveniente di sostituzione ormonale maschile. Tuttavia, entrambi i preparati devono essere somministrati ogni 2 o 4 settimane e, sebbene siano efficaci, non sono fisiologici. I livelli di testosterone aumentano a livelli sopranormali circa 72 ore dopo l’iniezione e quindi diminuiscono per 14-21 giorni., Entro il giorno 14 dopo l’iniezione, i livelli di testosterone nel siero sono di nuovo al di sotto del normale. Questi alti e bassi nel testosterone sierico possono produrre significativi sbalzi d’umore con notevoli fluttuazioni della libido e del funzionamento sessuale.
Testosterone orale
Le preparazioni orali del testosterone (testosteroni di metile) disponibili negli Stati Uniti provocano i livelli inaccettabili di epatotossicità e non dovrebbero essere usate per la terapia sostitutiva del testosterone., Inoltre, questi agenti orali hanno effetti androgeni erratici, poiché aumentano i livelli sierici dei metaboliti del testosterone piuttosto che producono veri aumenti del testosterone.
Cerotti e gel
Testosterone transdermico Cerotti e formulazioni in gel forniscono convenienza relativa, così come il rilascio controllato di testosterone che mantiene i livelli sierici entro il range di normalità. Questo rilascio controllato imita i normali modelli circadiani della secrezione di testosterone e fornisce un approccio più fisiologico alla sostituzione del testosterone producendo alti livelli mattutini dell’ormone.,
La prima patch di testosterone disponibile è stata applicata allo scroto prima di coricarsi. Anche se effettivamente prodotto livelli fisiologici di testosterone, ha avuto lo svantaggio di aumentare eccessivamente i livelli di diidrotestosterone, sollevando preoccupazioni circa i suoi potenziali effetti sulla prostata. Inoltre, il cerotto scrotale richiedeva una rasatura scrotale settimanale ed era difficile per alcuni pazienti applicarlo e mantenerlo in posizione per 24 ore.
Altri cerotti transdermici del testosterone sono ora disponibili. Questi cerotti vengono applicati di notte sulla pelle delle braccia, schiena, addome, glutei superiori o cosce., Producono efficacemente i livelli fisiologici di picco di testosterone al mattino, misurati con metodi di laboratorio oggettivi. Tuttavia, il lato negativo delle patch di testosterone non scrotale è che molti pazienti sperimentano reazioni dermatologiche nel sito di patch. Anche dopo il pretrattamento con steroidi topici, alcuni pazienti possono sviluppare una dermatite grave e inaccettabile, che richiede l’interruzione del trattamento.
Testosterone Gel 1%
Il più nuovo metodo di sostituzione transdermica degli androgeni è testosterone gel 1%, che è disponibile in 2.5 e 5 g pacchetti., I pazienti sono incaricati di applicare testosterone gel 1%, preferibilmente ogni mattina, per pulire, asciugare, pelle intatta sulle spalle, braccia e/o addome. L’aumento del testosterone sierico prodotto dal gel può essere strettamente monitorato, consentendo di ripristinare con precisione il testosterone del paziente nel range di normalità. Mentre i cerotti di testosterone vengono applicati di notte per adattarsi al loro lento assorbimento, il gel di testosterone viene applicato ogni mattina dopo la doccia, poiché viene rapidamente assorbito in sole 2 ore.,
Monitoraggio e follow-up
Una volta che un paziente inizia la sostituzione ormonale, è di fondamentale importanza avere regolari visite di follow-up per monitorare il dosaggio e gli effetti collaterali, il più significativo dei quali si riferisce alle preoccupazioni per il cancro alla prostata. Come notato in precedenza, sebbene la sostituzione del testosterone non causi il cancro alla prostata, può aumentare il tasso di crescita delle cellule tumorali esistenti. Anche con uno screening attento, alcuni pazienti possono avere cellule tumorali occulte che sfuggono al rilevamento., Di conseguenza, i pazienti tornano da 4 a 8 settimane dopo aver iniziato la terapia sostitutiva con testosterone e fanno un PSA per vedere se hanno avuto un cambiamento dalla linea di base. Misuriamo anche i livelli di testosterone per confermare che la loro dose è appropriata. Poi li seguiamo ogni 6 mesi con un esame rettale, un PSA e un test di testosterone. Anche la funzionalità epatica, l’emoglobina e i livelli di colesterolo vengono monitorati ogni 6 mesi. Se il PSA aumenta, interrompiamo la terapia ed eseguiamo una biopsia., Nel caso improbabile che il cancro si trova, viene trattato-e probabilmente prima di quanto sarebbe stato se il paziente non è stato sottoposto a trattamento e un attento monitoraggio. Tuttavia, è davvero abbastanza raro che un paziente avrà problemi di cancro alla prostata con una qualsiasi di queste sostituzioni.
Conclusioni
La terapia sostitutiva con testosterone può riportare i livelli ormonali a valori normali e contribuire ad alleviare i sintomi associati all’ipogonadismo. Una volta che i livelli di testosterone sono normalizzati, potrebbe essere necessario aggiungere sildenafil o altri trattamenti al regime di uomini che soffrono di ED., Tuttavia, la normalizzazione del testosterone in primo luogo notevolmente migliora la probabilità che sildenafil o altri trattamenti di ED abbiano successo.
Libri di testo consigliati
Arver S, Dobs AS, Meikle AW, et al. Miglioramento della funzione sessuale negli uomini con deficit di testosterone trattati per 1 anno con un sistema transdermico di testosterone potenziato con permeazione. J. Urol. 1996; 155:1604-1608.
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