C. difficile colite terapia è limitata ma efficace

Problema: Agosto 2002

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Il clostridium difficile è un bacillo anaerobico gram-positivo che è un normale abitante della flora microbica intestinale nel 5% degli adulti., È più comunemente parte della flora intestinale normale nei neonati, come fino al 50% sarà asintomaticamente porto C. difficile. Questo tasso diminuisce drasticamente dopo 12 mesi di vita. C. difficile può, in determinate circostanze, causare una malattia sintomatica.

C. difficile non fa parte della normale flora intestinale nella maggior parte dei bambini e degli adulti perché la sua crescita è inibita da altri microrganismi microbici, come Escherichia coli o Bacteroides. Quando il normale equilibrio dei numerosi organismi microbici che abitano l’intestino umano è alterato, un’opportunità per C., viene creato difficile invadere il tratto gastrointestinale. L’uso di antibiotici, in particolare per via orale e ad ampio spettro, causa tale opportunità. La modalità primaria di trasmissione è fecale-orale. È possibile anche la trasmissione da fomiti contaminati. Le spore di C. difficile possono rimanere vitali fino a cinque mesi nell’ambiente. C. difficile è presente nel suolo ed è onnipresente nell’ambiente. I tassi di trasporto delle feci aumentano significativamente nei pazienti ospedalizzati, poiché fino al 20% dei pazienti ospedalizzati può ospitare asintomaticamente C. difficile., La trasmissione può avvenire all’interno di un istituto e causare la malattia in altri pazienti. Le spore sono state coltivate da pavimenti ospedalieri, biancheria da letto e servizi igienici. La trasmissione da persona a persona è stata documentata anche nei centri diurni. I fattori di rischio per la malattia di C. difficile includono l’uso di antibiotici, l’uso di alcuni farmaci non antibiotici, vale a dire diversi agenti chemioterapici (metotrexato, doxorubicina, cylcophosphamide o fluorouracile), poppate di tubi o altre manipolazioni che compromettono la normale flora intestinale.

Lo spettro di infezione e malattia da C., difficile può includere trasporto asintomatico o megacolon tossico e colite pericolosa per la vita. I sintomi iniziano in genere da una a tre settimane dopo l’evento precipitante, come l’uso orale di antibiotici, ma possono verificarsi fino a sei settimane più tardi. La malattia grave e pericolosa per la vita è più probabile che si verifichi nei bambini con neutropenia, malattia infiammatoria intestinale o nei bambini con malattia di Hirschsprung.

L’infezione da C. difficile e lo sviluppo della malattia dipendono da diversi fattori, come il ceppo dell’organismo infettante e la presenza di fattori di rischio nel paziente. Ceppi di C., difficile può differire nella loro virulenza, come l’infezione con alcuni ceppi non hanno la stessa probabilità di provocare una malattia sintomatica come ceppi più altamente tossigeni. La produzione di tossine e la malattia clinica sono assenti in circa il 25% di quelli con feci positive alla coltura di C. difficile. Quando l’infezione provoca la malattia, la maggior parte sperimenterà diarrea acquosa da lieve a moderata. Dal dieci al 15% può progredire a diarrea sanguinolenta con un processo infiammatorio più grave. C. difficile produce due tossine: la tossina A, un’enterotossina e la tossina B, una citotossina., Queste tossine producono una risposta infiammatoria all’interno del tratto gastrointestinale che porta alla secrezione di liquidi, aumenti della permeabilità capillare e della peristalsi e potenzialmente necrosi tissutale, con conseguente diarrea sanguinolenta e possibilmente perforazione e peritonite. Le tossine di C. difficile non causano la malattia dall’invasione diretta del tessuto, ma legano ai ricevitori sulla mucosa del colon.

Quasi qualsiasi antibiotico che interrompe la normale flora intestinale può causare infezioni e malattie da C. difficile., Diversi antibiotici, tuttavia, sono più comunemente implicati: amoxicillina, amoxicillina-clavulanato (Augmentin, GlaxoSmithKline), cefalosporine di seconda e terza generazione e clindamicina. Gli antibiotici ad ampio spettro sono più comunemente implicati, in quanto hanno maggiori probabilità di sconvolgere la normale flora intestinale. Sono stati implicati anche antimicotici e, sorprendentemente, anche metronidazolo e vancomicina (gli agenti usati per trattare la colite da C. difficile) sono stati implicati.

La potenziale gravità della malattia di C. difficile è ancora un altro motivo per cui i medici dovrebbero limitare l’uso di antibiotici., È importante considerare che la diarrea dopo l’uso di un antibiotico orale non sempre deriva da C. difficile, poiché circa il 20% della diarrea associata agli antibiotici non è dovuta a C. difficile. La diarrea che segue l’uso antibiotico non è più probabile un risultato dell’infezione e della malattia di C. difficile nei pazienti ambulatoriali, rispetto ai pazienti istituzionalizzati trattati con un antibiotico. L’uso di un antibiotico può anche provocare feci molli o diarrea alterando la normale flora intestinale. Perché C., difficile è più probabile che venga trasmesso all’interno del contesto istituzionale, la diarrea dopo l’uso di antibiotici in un paziente istituzionalizzato è più probabile il risultato di infezione da C. difficile. Una diagnosi accurata è importante per le decisioni di trattamento per diversi motivi: non tutti i ceppi di C. difficile sono virulenti e producono tossina, C. difficile può normalmente risiedere nell’intestino di alcuni (senza causare malattie) e l’uso di antibiotici può causare alterazioni della flora intestinale e formazione di feci senza infezione da C. difficile. Cultura per C., difficile nelle feci ha un valore predittivo relativamente basso. È preferibile la diagnosi mediante saggi di citotossicità delle feci per la presenza di tossine.

Metronidazolo o vancomicina

I trattamenti farmacoterapici specifici per la malattia di C. difficile sono limitati; tuttavia, i trattamenti sono efficaci. Circa il 25% dei pazienti risponderà alla sospensione dell’antibiotico o del farmaco incriminato, senza istituire una terapia specifica. Quando questo è inadeguato, può essere usato metronidazolo o vancomicina. Il metronidazolo è ben stabilito come trattamento di scelta.,

Il comitato consultivo per le pratiche di controllo delle infezioni ospedaliere del CDC raccomanda di limitare l’uso della vancomicina alla terapia di seconda linea per limitare lo sviluppo e la diffusione di enterococchi resistenti alla vancomicina (VRE) e Staphylococcus aureus resistente alla vancomicina (VRSA). Il Libro rosso AAP raccomanda allo stesso modo di limitare la vancomicina ai pazienti che non rispondono al trattamento con metronidazolo. Sia il metronidazolo che la vancomicina sono ugualmente efficaci nel trattamento della malattia di C. difficile, con tassi di efficacia dimostrati da studi clinici controllati da 80% a 100%., Studi controllati sono stati condotti principalmente con soggetti adulti, sebbene non esistano ragioni significative per ritenere che i tassi di efficacia nei bambini sarebbero probabilmente diversi. Il trattamento con metronidazolo o vancomicina deve avvenire per via orale, poiché la somministrazione orale provoca livelli localmente elevati di farmaco e poiché la malattia di C. difficile influisce sulle funzioni fisiologiche locali. Il metronidazolo non è disponibile in commercio in forma di dosaggio liquido, ma le ricette per una sospensione sono facilmente reperibili. Vancomicina è disponibile in commercio in forma di dosaggio liquido., Quando la somministrazione orale è difficile o non fattibile, alcuni hanno suggerito l’uso di metronidazolo IV, ma solo se usato in concomitanza con vancomicina somministrata per via enterale (ad esempio, perfusione del catetere). Sebbene il metronidazolo possa essere somministrato per via endovenosa, è preferibile la terapia orale, poiché la prova della sua efficacia è maggiore con questa via di somministrazione. Non esiste alcun ruolo per l’uso di IV vancomicina. La vancomicina non viene assorbita sistematicamente in misura apprezzabile se somministrata per via orale; pertanto non vi è alcun ruolo per il monitoraggio dei livelli di concentrazione nel sangue.

Alcuni ceppi di C., difficile ha dimostrato di essere resistente al metronidazolo, sebbene ciò non sia comune (<5%). La vancomicina deve essere riservata ai pazienti che non rispondono al metronidazolo (sebbene ciò sia improbabile), sono allergici o intolleranti al metronidazolo (possono causare uno sgradevole retrogusto metallico e interagiranno con farmaci contenenti alcol) o sono in gravidanza (primo trimestre)., L’uso di metronidazolo in gravidanza è controverso, poiché è etichettato come un farmaco di categoria ” B ” di gravidanza ed è stato dimostrato da diversi studi di essere sicuro se usato nella gravidanza del secondo terzo trimestre. Il metronidazolo è considerato dal CDC controindicato nel primo trimestre di gravidanza quando usato nel trattamento della tricomoniasi. Il miglioramento con la terapia con metronidazolo o vancomicina deve essere osservato entro 48 ore; il fallimento terapeutico non deve essere valutato fino al giorno 6 della terapia. Dieci giorni di trattamento sono ottimali.

Gli agenti antimotilità non hanno alcun ruolo nel trattamento di C., malattia difficile, in quanto il loro uso può promuovere la ritenzione di tossine e la formazione di ileo. Poiché il trattamento con metronidazolo o vancomicina è così efficace, le decisioni di trattamento alternativo dovrebbero essere non comuni. Tuttavia, le opzioni includono bacitracina o colestiramina (per legare la tossina). L’efficacia per nessuna di queste terapie è ben documentata.

Le recidive di infezione e malattia da C. difficile sono comuni. Sono stati riportati tassi di recidiva fino al 33% entro una o sei settimane. La maggior parte delle recidive sono la reinfezione e non il fallimento della precedente terapia., Numerose recidive possono verificarsi con alcuni bambini e sono stati segnalati fino a 20 episodi di recidiva. Le recidive non sono generalmente più gravi delle precedenti infezioni. Alcune evidenze suggeriscono che le recidive sono meno probabili se gli episodi precedenti sono stati trattati solo con una terapia di supporto. Le ricadute possono essere dovute alla sopravvivenza delle spore per diversi mesi, con eventuale germinazione e produzione di malattie. Metronidazolo o vancomicina non riducono efficacemente la sopravvivenza delle spore. A seguito di terapia per C., difficile, è utile limitare l’uso di antibiotici orali in generale, nel tentativo di accelerare lo sviluppo della normale flora intestinale, che rischia di ridurre le recidive.

Quando si verificano recidive, devono essere trattate come infezioni iniziali, con metronidazolo la terapia preferita. Nessuna terapia è stata dimostrata superiore da studi controllati e le recidive generalmente rispondono bene al trattamento. La difficoltà in alcuni pazienti può essere prevenire recidive continue. Per questo motivo, sono state suggerite altre terapie e alcune sono state valutate da studi controllati., I più studiati sono i probiotici-organismi microbici non patogeni che ripristinano la normale flora intestinale e l’equilibrio. I risultati di studi controllati con probiotici, vale a dire Lactobacillus GG (Culturelle, ConAgra) o Saccharomyces boulardi (non disponibile in commercio negli Stati Uniti), sono stati pubblicati che documentano l’efficacia di queste terapie. La maggior parte delle prove è stata dimostrata con soggetti adulti, anche se l’evidenza limitata nei bambini è anche promettente., Uno studio randomizzato, controllato con placebo in soggetti adulti ha confrontato Saccharomyces boulardii con metronidazolo o vancomicina alla sola terapia antibiotica. I tassi di recidiva sono stati ridotti di quasi il 50% con la terapia con Saccharomyces boulardii.

Non tutti i probiotici possono avere un’efficacia simile, poiché il successo con il loro uso dipende dalla capacità dell’organismo di sopravvivere e aderire all’intestino umano, nonché dalla loro capacità di inibire la crescita di C. difficile. L’efficacia dei prodotti nutrizionali comunemente disponibili della coltura del yogurt è discutibile.,

Altre terapie per la prevenzione delle recidive includono metronidazolo a lungo termine o vancomicina (ad esempio, da uno a due mesi somministrati in modo intermittente) con o senza colestiramina, vancomicina più rifampicina o immunoglobulina IV (nei bambini con deficit documentato di IgG anti-tossina A). È stato anche suggerito l’uso di clisteri contenenti feci da soggetti sani, sebbene le considerazioni pratiche di questa terapia siano ovvie. È difficile sopravvalutare l’importanza di importanti pratiche di controllo delle infezioni, vale a dire il lavaggio delle mani, nel prevenire l’infezione da C. difficile, la malattia e la ricaduta., effectively control relapses
· Saccharomyces boulardii and Lactobacillus GG most effective
· Not all probiotics may be effective

bacitracin cholestyramine

· Alternative treatment choices, although not as effective or as well studied as metronidazole

antimotility agents

· Contraindicated

For more information:

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• Teasley DG. Studio prospettico randomizzato di metronidazolo contro vancomicina per diarrea e colite associata a clostridium-difficile. Lancet. 1983:1043-6.
• Comitato consultivo per il controllo delle infezioni ospedaliere. Raccomandazioni per prevenire la diffusione di enterococchi resistenti alla vancomicina. Amer J Controllo infettare. 1995;23:87-94.
• McFarland LV., Uno studio randomizzato controllato con placebo di Saccharomyces boulardii in combinazione con antibiotici standard per la malattia di Clostridium difficile. JAMA. 1994;271:1913-8.
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