Come viene diagnosticato e gestito SIADH?

Caso

Una donna di 70 anni con ipertensione si presenta dopo una caduta. I suoi farmaci includono idroclorotiazide. La sua pressione sanguigna è 130/70 mm / Hg, con frequenza cardiaca di 86. Ha normali segni vitali ortostatici. Le sue membrane mucose sono umide e non ha distensione venosa giugulare, edema o ascite. Il suo sodio plasmatico (PNa) è 125 mmol/L, potassio 3,6 mmol/L, azoto ureico nel sangue (BUN) 30 mg/dL e creatinina 0,8 mg/dL. Ulteriori laboratori includono siero ormone stimolante la tiroide 1.,12 mUI / L, cortisolo 15 mcg / dL, osmolalità sierica 270 mOsm / kg, acido urico 4 mg/dL, osmolalità urinaria 300 mOsm/kg, sodio urinario (UNa) 40 mmol / L, escrezione frazionata di sodio 1,0% e escrezione frazionata di urato (FEUrato) 13%. Riceve 2 L di soluzione salina isotonica per via endovenosa in 24 ore, con conseguente PNa di 127.

Qual è la causa della sua iponatriemia e come dovrebbe essere gestita la sua iponatriemia?

Panoramica

L’iponatriemia è una delle anomalie elettrolitiche più comuni; ha una prevalenza fino al 30% al momento del ricovero in ospedale.,1 L’iponatriemia è importante clinicamente a causa del suo alto rischio di mortalità nell’impostazione acuta e sintomatica e del rischio di mielinolisi pontina centrale (CPM) o morte con correzione troppo rapida.2 Anche la cosiddetta iponatriemia lieve “asintomatica” è associata ad un aumento delle cadute e delle menomazioni nell’andatura e nell’attenzione negli anziani.3

L’iponatriemia è uno stato di acqua in eccesso rispetto alla quantità di soluto nel liquido extracellulare., Per aiutare a diagnosticare l’eziologia dell’iponatriemia ipotonica, il differenziale è tradizionalmente suddiviso in categorie basate sullo stato del volume del liquido extracellulare (ECV), come mostrato nella Tabella 1 (sotto), con la sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) che è la causa più comune di iponatriemia euvolemica.2 Tuttavia, i dati mostrano che la determinazione clinica dello stato del volume è spesso imperfetta, 4 e un approccio algoritmico alla diagnosi e al trattamento produce risultati migliori.5

Revisione dei dati

Diagnosi di SIADH., I criteri diagnostici originali per SIADH, con piccole modifiche, sono presentati nella Tabella 2, pagina 18).6,7,8 Tuttavia, l’applicazione di questi criteri in ambito clinico presenta diverse difficoltà, in particolare la determinazione dell’ECV. Il gold standard per la valutazione dello stato ECV è da radioisotopi, che non è praticamente fattibile.9 Pertanto, i medici devono fare affidamento su marcatori clinici surrogati di ECV (ipotensione ortostatica, turgore cutaneo, secchezza della membrana mucosa, pressione venosa centrale, BUN, rapporto BUN-creatinina e livelli sierici di acido urico), che mancano sia di sensibilità che di specificità.,4 Sorprendentemente, la valutazione clinica dell’ECV ha dimostrato di essere accurata solo nel 50% dei casi in cui si differenziano i pazienti euvolemici da quelli con ipovolemia.4

Un’altra sfida sta nell’interpretazione di UNa, che viene spesso utilizzata come surrogato dello stato del volume ematico extra-arterioso (EABV).10 Sfortunatamente, nell’ambito dell’uso diuretico, UNa diventa imprecisa., Il FEUrato, tuttavia, non è influenzato dall’uso diuretico e può essere utile per distinguere tra eziologie di iponatriemia con UNa superiore a 30 mmol/L. 11 Il FEUrato è di circa il 10% nei soggetti euvolemici normali ed è ridotto (di solito <8%) nei pazienti con basso volume di sangue arterioso efficace.11,12 Uno studio su 86 pazienti ha dimostrato che un FEUrato del 12% aveva una specificità e un valore predittivo positivo del 100% nell’identificare con precisione SIADH dall’iponatriemia indotta da diuretici in pazienti trattati con diuretici.,11,12 Pertanto, l’UNa è un marker valido dello stato di EABV quando i pazienti non sono in trattamento con diuretici; tuttavia, il FEUrato deve essere usato nel contesto dell’uso diuretico.

Un’altra insidia sta differenziando i pazienti con deplezione di sale da quelli con SIADH. In queste situazioni, la misurazione della variazione della concentrazione di PNa dopo un’infusione di prova di soluzione salina isotonica è utile. Nell’esaurimento del sale, il PNa di solito aumenta ≥5 mmol / L dopo infusione salina 2 L, che non è il caso di SIADH.,13 Diagnosi errata della perdita di sale renale (RSW) in quanto SIADH determina una restrizione dei liquidi e, di conseguenza, una deplezione di ECV e un aumento della morbilità.14 La persistenza di ipouricemia e FEUrato elevato dopo la correzione dell’iponatriemia in RSW lo differenzia da SIADH.13, 14

Date queste sfide, sono emerse raccomandazioni per utilizzare un approccio algoritmico per la valutazione e la diagnosi di iponatriemia., In uno studio su 121 pazienti ricoverati con iponatriemia, un approccio basato su algoritmo per la diagnosi di iponatriemia ha prodotto una precisione diagnostica complessiva del 71%, rispetto ad una precisione del 32% da parte di medici esperti.5 Questo studio ha anche evidenziato SIADH come la diagnosi di falsi positivi più frequente che era attesa ogni volta che era presente la combinazione di euvolemia e una >30 mmol/L.,5 I casi di iponatriemia indotta da diuretici sono stati spesso classificati erroneamente a causa di errori nella valutazione accurata dello stato di ECV, poiché la maggior parte di questi pazienti è apparsa clinicamente euvolemica o ipervolemica.5 Pertanto, è importante utilizzare un algoritmo per identificare il SIADH e utilizzarne uno che non si basi esclusivamente sulla stima clinica dello stato di ECV (vedere Figura 1, sotto).

Gestione dell’iponatriemia acuta e sintomatica. Quando l’iponatriemia si sviluppa in modo acuto, è necessario un trattamento urgente (vedere Figura 2, sotto).15 L’iponatriemia è considerata acuta quando l’insorgenza è entro 48 ore.,15 L’iponatriemia acuta è più facilmente identificata in ospedale ed è comunemente iatrogena. Le revisioni di piccoli casi negli anni ‘ 80 iniziarono ad associare le morti postoperatorie alla somministrazione di fluidi ipotonici.16 Pazienti asintomatici con iponatriemia che si presentano da casa devono essere considerati iponatriemia cronica poiché la durata spesso non è chiara.

L’iponatriemia acuta o l’iponatriemia neurologicamente sintomatica indipendentemente dalla durata richiedono l’uso di soluzione salina ipertonica.15 Gli algoritmi tradizionali di correzione del sodio si basano sulle prime serie di casi, che sono state focalizzate sulla limitazione delle complicanze neurologiche da sovracorrezione del sodio.17 Ciò ha portato a protocolli che raccomandavano un tasso di correzione conservativo spalmato su un periodo di 24-48 ore.17 L’infusione del 3% di soluzione salina ad una velocità da 1 ml/kg/ora a 2 ml/kg/ora provoca un aumento di PNa da 1 mmol/L/ora a 2 mmol/L/ora.,15 Questa formula semplificata si traduce in tassi di correzione simili a calcoli più complessi.15 La correzione non deve superare 8 mmol/L a 10 mmol/L entro le prime 24 ore e 18 mmol/L a 25 mmol/L entro 48 ore per evitare CPM.15 PNa deve essere controllato ogni due ore per garantire che il tasso di correzione non superi il tasso previsto, poiché le formule non tengono conto dell’assunzione orale e delle perdite in corso.15

Recenti osservazioni focalizzate sulle prime quattro ore dall’insorgenza dell’iponatriemia suggeriscono che un più alto tasso di correzione può essere tollerato senza complicazioni.,18 La correzione rapida del sodio di 4 mmol / L a 6 mmol / L spesso è sufficiente per fermare le complicanze neurologiche.18 Ciò può essere ottenuto con un’infusione in bolo di 100 ml di soluzione salina al 3%.19 Questo può essere ripetuto due volte a intervalli di 10 minuti fino a quando non vi è un miglioramento neurologico.19 Questo potrebbe sembrare aggressivo, ma ciò corrisponderebbe ad un aumento del PNa di 5 mmol/L a 6 mmol/L in una donna di 50 kg. Il trattamento successivo con liquido ipertonico potrebbe non essere necessario se i sintomi si risolvono.

Gestione dell’iponatriemia cronica., L’iponatriemia secondaria a SIADH migliora con il trattamento della causa sottostante, pertanto deve essere ricercata una ricerca attiva di un farmaco o di una condizione causale (vedere Tabella 1, p. 17).20

Restrizione dell’acqua. La restrizione dell’assunzione di liquidi è il trattamento di prima linea per SIADH in pazienti senza ipovolemia. La gravità della restrizione del fluido è guidata dalla concentrazione dei soluti urinari.,15 La restrizione dell’assunzione di acqua a 500 ml/die a 1.000 ml/die è generalmente consigliata per molti pazienti, poiché le perdite dalla pelle, dai polmoni e dalle urine superano questa quantità, portando ad una graduale riduzione dell’acqua totale corporea.21 Lo svantaggio principale della restrizione dei liquidi è la scarsa conformità a causa di un meccanismo di sete intatto.

Infusione salina. L’infusione di soluzione salina normale peggiora teoricamente l’iponatriemia a causa di SIADH perché l’acqua viene trattenuta mentre il sale viene escreto., Tuttavia, una prova della soluzione salina normale a volte è tentata in pazienti in cui la differenziazione fra ipovolemia ed euvolemia è difficile. Da uno studio su una serie di 17 pazienti con SIADH cronico, Musch e Decaux hanno concluso che l’infusione endovenosa di soluzione salina normale (0,9%) aumenta il PNa quando l’osmolalità delle urine è inferiore a 530 mosm/L. 22

Soluti orali (urea e sale). L’assunzione orale di sale aumenta l’escrezione dell’acqua23 e le compresse di sale sono utilizzate come agente di seconda linea in pazienti con iponatriemia persistente nonostante la restrizione dei liquidi.,23 La somministrazione orale di urea comporta anche un aumento dell’escrezione di acqua libera tramite diuresi osmotica, 24 ma la sua scarsa appetibilità, la mancanza di disponibilità negli Stati Uniti e l’esperienza utente limitata ne hanno limitato l’uso.24

Demeclociclina. Demeclo-ciclina è un derivato della tetraciclina che causa un diabete insipido nefrogenico parziale.25 I suoi limiti includono un inizio lento dell’azione (da due a cinque giorni) e un effetto di trattamento imprevedibile con la possibilità di causare poliuria profonda e ipernatriemia., È anche associato ad azotemia reversibile e talvolta nefrotossicità, specialmente nei pazienti con cirrosi.

Litio. Il litio inoltre causa il diabete insipido nefrogenico downregulating l’espressione aquaporin-2 vasopressina-stimolata e così migliora l’iponatriemia in SIADH.26 Tuttavia, il suo uso è significativamente limitato dalla sua risposta imprevedibile e dai rischi di nefrite interstiziale e malattia renale allo stadio terminale con uso cronico. Pertanto, non è più raccomandato per il trattamento di SIADH.

Antagonisti del recettore della vasopressina., A causa del ruolo dei livelli eccessivi di vasopressina nella fisiopatologia della maggior parte dei tipi di SIADH, sono stati sviluppati antagonisti del recettore della vasopressina con l’obiettivo di prevenire l’assorbimento di acqua in eccesso che causa l’iponatriemia. Due antagonisti del recettore della vasopressina, o vaptans, sono stati approvati dalla FDA per il trattamento dell’iponatriemia euvolemica e ipervolemica non emergente. Conivaptan è un antagonista non selettivo del recettore della vasopressina che è solo per uso IV. Tolvaptan è un antagonista selettivo del recettore V2 che viene assunto per via orale., Sia conivaptan che tolvaptan aumentano con successo i livelli di PNa mentre i farmaci vengono assunti.27,28,29,30 Tolvaptan aumenta i livelli di PNa in iponatriemia a causa di SIADH e CHF, e modestamente così in cirrosi.30

Gli effetti collaterali più comuni dei vaptans includono secchezza delle fauci, aumento della sete e aumento della minzione, sebbene siano possibili gravi effetti collaterali (ipernatriemia o aumento troppo rapido del PNa).,29 Non è chiaro se il trattamento di iponatriemia stabile e asintomatica con vaptans abbia una riduzione della morbilità o della mortalità. Uno studio ha rilevato che tolvaptan ha aumentato le autovalutazioni del funzionamento mentale dei pazienti, ma uno studio su tolvaptan usato in combinazione con diuretici nell’impostazione di CHF non ha comportato una diminuzione della mortalità.29,31 A causa della loro spesa, della necessità di essere avviati in ospedale e del beneficio a lungo termine poco chiaro, i vaptans sono raccomandati solo quando le misure tradizionali come la restrizione dei liquidi e le compresse di sale non hanno avuto successo.,

Torna al caso

La nostra paziente ha iponatriemia ipotonica basata sulla sua bassa osmolalità sierica. La durata della sua iponatriemia non è chiara, ma il paziente non sta vivendo convulsioni o coma. Pertanto, la sua iponatriemia deve essere corretta lentamente e la soluzione salina ipertonica non è indicata.

Come è comune nella pratica clinica, il suo vero stato di volume è difficile da accertare clinicamente. Dall’esame fisico, appare euvolemica, ma poiché è in trattamento con idroclorotiazide, potrebbe essere sottilmente ipovolemica., L’UNa di 40 mmol / L non è coerente con l’ipovolemia, ma la sua accuratezza è limitata nell’impostazione dei diuretici. L’incapacità di migliorare il suo sodio di almeno 5 mmol/L dopo una normale infusione salina di 2 L argomenta contro un basso volume di sangue arterioso efficace e indica che è improbabile che l’idroclorotiazide sia la causa della sua iponatriemia.

Pertanto, la causa più probabile dell’iponatriemia è SIADH, una diagnosi ulteriormente corroborata dall’elevato FEUrato del 13%., La sua iponatriemia cronica deve essere gestita inizialmente con restrizione di liquidi mentre viene avviata un’indagine per una causa sottostante di SIADH.

Bottom Line

La diagnosi di SIADH si basa sull’attenta valutazione dei valori di laboratorio, sull’uso di un algoritmo e sul riconoscimento dei limiti della valutazione clinica dello stato del volume. Anche la causa sottostante di SIADH deve essere ricercata e trattata. TH

Dr. Grant è un docente clinico in medicina interna, Dr. Cho è un istruttore clinico in medicina interna, e il Dr., Nichani è un assistente professore di medicina interna presso l’Università del Michigan Hospital and Health Systems di Ann Arbor.