Ipertensione ortostatica a causa di ipersensibilità adrenergica vascolare

Normalmente, la pressione sanguigna (BP) oscilla solo in minima parte con cambiamenti posturali a causa di meccanismi autoregolatori.1 Si verifica un certo aumento ortostatico della PA diastolica, in particolare nei pazienti ipertesi, ed è dovuto ad un aumento della resistenza vascolare.2 Un sottoinsieme di pazienti con ipertensione essenziale ha una maggiore attività simpatica.,345

L’ipotensione ortostatica è comunemente riscontrata e la sua fisiologia è stata ben caratterizzata,56 ma ci sono poche segnalazioni di ipertensione ortostatica. In un gruppo di 181 pazienti con ipertensione ortostatica, definita come un aumento ortostatico della pressione diastolica superiore a 90 mm Hg con pressione diastolica supina inferiore a 90 mm Hg, sono stati studiati 12; la loro ipertensione ortostatica era correlata a un eccessivo pooling venoso, che ha portato a una diminuzione della gittata cardiaca seguita da un eccessivo aumento delle catecolamine plasmatiche, con conseguente vasocostrizione.,7 Ci sono due segnalazioni di ipertensione ortostatica renale correlate a nefroptosi e attivazione posturale del sistema renina-angiotensina.89 Sapru et al10 hanno riferito su un uomo in cui l’ipotensione ortostatica transitoria ha preceduto l’aumento ortostatico della PA. La valutazione autonomica ha dimostrato una ridotta sensibilità al baroriflesso e una risposta pressoria esagerata al test pressorio a freddo e alla fase 2 di Valsalva. Il blocco autonomo combinato con propranololo e atropina ha abolito i cambiamenti posturali della PA., Questi dati hanno suggerito che la risposta pressoria esagerata era dovuta ad un aumento della resistenza vascolare sistemica in eccesso rispetto alle richieste derivanti da una caduta posturale transitoria della gittata cardiaca.

Araki et al11 hanno descritto una donna di 75 anni con ipertensione ortostatica. La sua valutazione includeva misurazioni dell’attività della renina plasmatica e dei livelli di aldosterone e norepinefrina, che erano normali e dimostravano una normale risposta alla posizione eretta; aveva anche una frequenza cardiaca normale e risposte BP a fenilefrina e fentolamina per via endovenosa, isoproterenolo, propranololo e atropina., Hanno concluso che aveva diminuito il tono parasimpatico e β-adrenergico con una maggiore sensibilità β – e α-adrenergica.

Descriviamo un paziente con BP supina normale e ipertensione ortostatica marcata senza ipotensione ortostatica transitoria. La sua ipertensione ortostatica sembra essere secondaria all’iperresponsività vascolare agli stimoli pressori endogeni.

Case Report e metodi

Una donna bianca di 44 anni è stata notata per la prima volta per avere una pressione alta in un esame di routine 14 anni prima del ricovero., Le successive misurazioni della BP sono state prese con il paziente in posizione supina e si trovavano in un intervallo normale. Tre anni prima del ricovero, il paziente ha notato un graduale inizio di affaticamento, vertigini, mancanza di respiro e mal di testa. In questo momento, i suoi valori di BP seduti erano da 180 a 200/100 a 114 mm Hg. E ‘ stata trattata con idroclorotiazide e propranololo, e sebbene la sua ipertensione fosse moderatamente ben controllata, lamentava dolore toracico, capogiri e debolezza, rendendo necessario interrompere il trattamento., La sua valutazione includeva l’elettrocardiografia e la scansione polmonare, che erano normali, e l’ecocardiogramma e il cateterismo cardiaco, che mostravano un lieve prolasso della valvola mitrale con normali arterie coronarie, nessuna ipertrofia ventricolare sinistra e nessun rigurgito mitralico. Prova di esercizio tapis roulant era normale. Ha provato una varietà di agenti antipertensivi, tra cui clonidina, prazosina, metoprololo, atenololo, idralazina e captopril, ma ciascuno doveva essere interrotto a causa di effetti collaterali disabilitanti. In particolare, la prazosina in una dose terapeutica di 2 mg ha provocato una BP di 80/60 mm Hg e una quasi sincope., Da segnalare il fatto che il paziente ha avuto una storia di intolleranza ai farmaci “freddi” da banco, con conseguente mal di testa, vertigini e visione offuscata. L’acido 4-idrossi-3-metossimandelico urinario e l’acido 5-idrossiindoleacetico erano normali e l’arteriografia renale mostrava un’arteria renale sinistra bruscamente angolata ma non stenotica con una fase arteriosa prolungata. A questo punto, è stato notato che la BP del paziente era normale quando era sdraiata, ma aumenterebbe a livelli ipertensivi dopo che si è seduta o si è alzata., È stata ricoverata al General Clinical Research Center del San Francisco General Hospital per un’ulteriore valutazione dell’ipertensione ortostatica.

La sua storia era insignificante. La storia familiare era notevole per un padre, una madre e un figlio con ipertensione e tre parenti parentali con malattie renali. All’esame fisico, il suo peso era di 61,4 kg; altezza, 165 cm; e BP, da 110 a 120/80 a 90 mm Hg, con frequenza cardiaca di 70 battiti al minuto (bpm) in posizione supina, e da 170 a 180/100 a 110 mm Hg e 85 bpm dopo essere stato in piedi. Fundi ha mostrato un lieve restringimento arteriolare., L’esame cardiaco ha rivelato un soffio sistolico apicale S4 e di grado 1/6 con clic sistolico intermittente non ossessivo. La chimica del siero, l’esame emocromocitometrico, l’analisi delle urine, l’elettrocardiogramma e la radiografia del torace erano normali. Il test di funzionalità tiroidea e l’acido 4-idrossi-3-metossimandelico urinario nelle 24 ore sono stati ripetuti e sono risultati normali. I livelli di aldosterone urinario erano appropriati per i corrispondenti elettroliti urinari di 24 ore. L’escrezione di aldosterone è aumentata da 29 a 137 a 174 nmol / d, con corrispondente escrezione urinaria di sodio di 124, 10 e meno di 5 mEq/24 h., Il cateterismo della vena renale è stato eseguito per misurare l’attività differenziale della renina della vena renale in posizione supina e verticale (45°). Il cambiamento posturale ha provocato il tipico aumento della BP e della frequenza cardiaca da 144/90 mm Hg e 64 bpm a 174/118 mm Hg e 100 bpm. I livelli di renina erano normali e non hanno mostrato lateralizzazione in risposta al cambiamento di posizione.

Studi per infusione

Per determinare se il paziente avesse una maggiore reattività alle catecolamine, abbiamo studiato le risposte pressorie alla noradrenalina con il paziente in posizione supina., La noradrenalina è stata infusa a velocità di 5, 10, 25, 50 e 100 ng/kg al minuto per 10 minuti ciascuno e sono stati registrati livelli di BP. La dose pressoria è stata determinata come la velocità di infusione di noradrenalina necessaria per produrre un aumento del 30% della pressione sistolica. Con il paziente supino, l’angiotensina II (Ang II) è stata infusa a velocità di 0,05, 0,1, 0,2, 0,5 e 1,0 ng/kg al minuto per 6 minuti ciascuno. La dose pressoria è stata calcolata come la quantità di Ang II necessaria per produrre un aumento della pressione diastolica di 20 mm Hg. la responsività β-adrenergica è stata studiata mediante iniezioni endovenose rapide di 0,1, 0,2, 0,4, 0.,8 e 1,6 µg di isoproterenolo. la sensibilità β-adrenergica è stata espressa come dose necessaria per aumentare la frequenza cardiaca di 25 bpm.

Studi di blocco farmacologico

Per valutare il ruolo dell’angiotensina nella risposta posturale della PA, abbiamo infuso saralasin (Ang II) a 0,04 e 10 µg / kg al minuto con il paziente in posizione supina e in piedi. Iniezioni endovenose di 4 e 8 µg/kg di fentolamina, 0,15 mg/kg di propranololo e 8 e 17 µg/kg di atropina sono state somministrate con il paziente supino e seduto. BP e frequenza cardiaca sono stati registrati prima e dopo ogni iniezione.,

Studi sui riflessi dei barocettori

Durante il cateterismo cardiaco, sono state somministrate iniezioni in bolo di fenilefrina da 10 e 20 µg e nitroglicerina da 20, 40, 80 e 150 µg con il paziente supino. La pressione sistolica dal momento dell’iniezione al livello più alto o più basso dopo l’iniezione è stata tracciata rispetto all’intervallo RR successivo. La sensibilità dei barocettori è stata espressa come variazione dell’intervallo RR (millisecondi) rispetto alla variazione della pressione sistolica (millimetri di mercurio). La sensibilità pressoria è stata definita come un cambiamento nella PA sistolica per 100 µg di fenilefrina., Gli studi fisiologici durante il cateterismo cardiaco includevano il massaggio del seno carotideo, l’impugnatura sostenuta, la manovra di Valsalva e l’esercizio in bicicletta in posizione supina e seduta. Sono stati consentiti da tre a 4 minuti tra i test per consentire a BP e frequenza cardiaca di tornare alla linea di base.

Risultati

Risposta della BP al cambiamento posturale

Le misurazioni della BP sono state continuamente registrate da un catetere intra-arterioso. Una tipica risposta BP al cambiamento di posizione era da 140/80 supino a 190/110 seduto a 205/120 mm Hg in piedi., L’aumento della pressione arteriosa si è verificato immediatamente dopo il cambiamento di posizione, senza un calo iniziale della pressione arteriosa. La pressione plateaued in meno di un minuto e persisteva fino a quando la postura eretta è stata mantenuta. Gli studi emodinamici eseguiti durante il cateterismo cardiaco corrispondenti alle misurazioni della PA non hanno dimostrato cambiamenti significativi nella gittata cardiaca, con un aumento della resistenza vascolare sistemica con cambiamento posturale (Tabella 1). Non è stato osservato alcun calo transitorio della pressione arteriosa o della gittata cardiaca., Questi dati suggeriscono che l’ipertensione posturale è stata prodotta da un aumento primario della resistenza vascolare sistemica e non è stata una risposta a una riduzione transitoria della gittata cardiaca.

Risposta delle catecolamine al cambiamento posturale

Per studiare la possibilità di un eccessivo rilascio di catecolamine come causa di ipertensione, abbiamo misurato i livelli plasmatici venosi di norepinefrina ed epinefrina., I livelli erano all’interno di un range di normalità e ha dimostrato un aumento appropriato quando il paziente era in piedi: Con il paziente a riposo in posizione supina per 30 minuti e in piedi per 5 e 10 minuti, i livelli di norepinefrina sono stati 0.96, 1.60, e 1,59 nmol/L (164, 272, e 270 pg/mL; normale a riposo, da 0,66 a 3.88 nmol/L), rispettivamente, e l’adrenalina livelli sono stati 71, 76, e 49 pmol/L (13, 14, e 9 pg/mL; normale a riposo, <272 pmol/L). Anche i livelli di catecolamina urinaria nelle 24 ore erano entro un intervallo di normalità basso: noradrenalina, 295 nmol (50 µg); epinefrina, 8.,7 nmol (1,6 µg); normetanefrina, 1,5 µmol (285 µg); e metanefrina, 0,6 µmol (114 µg).

Studi per infusione

La dose pressoria di noradrenalina necessaria per aumentare la pressione sistolica del paziente di 20 mm Hg era di 10 ng/kg al minuto, mentre nei soggetti sani la dose richiesta è di 140 ng/kg al minuto e nei soggetti ipertesi la dose è di 87 ng / kg al minuto.1213 La dose necessaria per aumentare la BP del 30% era di 22 ng/kg al minuto, con la dose per i soggetti sani di 251 ng/kg al minuto.,14 Pertanto, il nostro paziente aveva una sensibilità pressoria alla noradrenalina da 11 a 14 volte superiore a quella normale. La dose pressoria di Ang II, calcolata come la quantità di Ang II necessaria per produrre un aumento della pressione diastolica di 20 mm Hg, era di 0,35 ng / kg al minuto. La dose pressoria media riportata per i soggetti sani è compresa tra 7,4 e 9,1 ng / kg al minuto.1516 Il nostro paziente ha avuto un aumento di 20 volte della sensibilità pressoria per Ang II.La sua sensibilità all’isoproterenolo era di 1,14 µg, che rientra nell’intervallo normale.,1718

Studi di blocco farmacologico

In posizione supina, il paziente ha mostrato una lieve risposta pressoria a 10 µg / kg al minuto di saralasina. Tuttavia, in piedi, la sua risposta ipertensiva non è stata attenuata (BP e frequenza cardiaca sono cambiate da 144/98 mm Hg e 60 bpm a 176/122 mm Hg e 84 bpm). Questo risultato suggerisce che l’ipertensione ortostatica in questo paziente non era dipendente dalla renina-angiotensina. L’iniezione endovenosa di 4 µg/kg di fentolamina ha abbassato la BP da 170/95 a 155/85 mm Hg e ha aumentato la frequenza cardiaca da 96 a 108 bpm., Una dose di 8 µg / kg ha causato un calo più drammatico della BP, da 145/80 a 115/75 mm Hg, e ha precipitato il dolore toracico. La somministrazione di 0,15 µg/kg di propranololo e. v. non ha attenuato la risposta ipertensiva posturale, ma ha rallentato opportunamente la frequenza cardiaca da 108 a 84 bpm quando il paziente era supino e a 70 bpm quando era seduto. La successiva iniezione di atropina di 8 e 17 µg / kg ha determinato tachicardia, lieve aumento supino della pressione arteriosa e ottundimento della risposta ipertensiva posturale (145/85 mm Hg, 68 bpm al basale; 159/90 mm Hg, 90 bpm dopo atropina; 155/90 mm Hg, 100 bpm dopo la posizione eretta).,

Studi sui riflessi dei barorecettori

L’iniezione di 20 µg di fenilefrina ha determinato un indice di sensibilità al baroriflesso di 5,82 ms / mm Hg. I valori riportati per i soggetti normotesi di controllo sono 9,9±5,4 e 13,2±8,1 ms / mm Hg1920 e per i soggetti ipertesi è 7,37±5,05 ms/mm Hg. L’iniezione di 40 e 80 µg di nitroglicerina ha determinato indici di baroreflex di 3,9 e 3,3 ms / mm Hg, simili ai valori riscontrati nei soggetti ipertesi (3,7 ms/mm Hg) e inferiori a quelli osservati nei soggetti sani di controllo (8,4 ms/mm Hg).,20 La sensibilità pressoria alla fenilefrina, definita come la variazione della PA sistolica per 100 µg di farmaco, era 360 mm Hg, che è 22 volte quella dei soggetti normotesi (17 mm Hg) e 10 volte quella dei soggetti ipertesi (36 mm Hg).20 La risposta depressiva dopo 80 µg di nitroglicerina era tre volte superiore a quella dei soggetti normotesi di controllo (25 mm Hg) e dei soggetti ipertesi (36 mm Hg).20 Non c’è stata risposta al massaggio del seno carotideo con il paziente supino o seduto.,

La manovra di Valsalva supina ha comportato una normale diminuzione della BP da 145/80 a 115/100 mm Hg seguita da un appropriato superamento dopo il rilascio (190/100 mm Hg, Tabella 2). Le frequenze cardiache corrispondenti erano 84, 120 e 72 bpm, rispettivamente. Quando la manovra di Valsalva è stata eseguita con il paziente seduto, la BP è scesa da 165/70 a 100/80 mm Hg e aumentata a 205/90 mm Hg dopo il rilascio. Le variazioni concomitanti della frequenza cardiaca sono state rispettivamente di 72, 108 e 96 bpm. Il rallentamento cardiaco riflesso era appropriato mentre la paziente era supina ma era smussata quando era seduta., Inoltre, la pressione arteriosa media è caduta durante lo sforzo in posizione seduta ma non supina.

Risposta all’esercizio

L’esercizio con impugnatura sostenuta ha aumentato la BP da 140/75 a 160/90 mm Hg e la frequenza cardiaca da 75 a 90 bpm mentre il paziente era supino e da 135/75 a 195/102 mm Hg e da 84 a 102 bpm mentre era seduto (Tabella 2). L’esercizio in bicicletta supina ha comportato un aumento della BP da 145/85 a 185/100 mm Hg, un aumento della frequenza cardiaca da 80 a 114 bpm, un aumento della gittata cardiaca da 6,2 a 10,1 L/min e una diminuzione dell’indice di resistenza vascolare sistemica da 1329 a 887 dyne·s/cm5 (Tabella 3)., L’esercizio in bicicletta verticale ha provocato una diminuzione della pressione diastolica e meno di un aumento della pressione sistolica (da 160/90 a 175/80 mm Hg), un aumento della gittata cardiaca da 5,2 a 10,1 L/min e una diminuzione della resistenza vascolare sistemica da 1692 a 871 dyne·s/cm5.

Studi farmacologici

Al paziente sono stati somministrati vari agenti terapeutici e, sebbene la maggior parte abbia avuto successo nell’alleviare la risposta ipertensiva posturale, hanno dovuto essere interrotti dopo l’incapacità di effetti collaterali (Tabella 4). In particolare, anche dosi minute di α-bloccanti, come 2.,5 µg di prazosina ogni 3-4 giorni, sono stati efficaci nell’abolire l’ipertensione posturale, ma hanno prodotto effetti collaterali intollerabili di vertigini, affaticamento e mal di testa.

Discussione

L’ipertensione ortostatica è stata descritta in pazienti con nefroptosi89 e in pazienti con eccessivo pool venoso e riduzione della gittata cardiaca o con ipotensione ortostatica iniziale.710 Esiste una relazione di un paziente in cui il meccanismo dell’ipertensione ortostatica sembra essere sia l’ipersensibilità α – che β-adrenergica.,11 Il nostro paziente non ha avuto nemmeno un calo transitorio della PA o della gittata cardiaca in piedi, come dimostrato dal monitoraggio continuo della PA intra-arteriosa. Il meccanismo dell’ipotensione ortostatica nel nostro paziente sembrava essere una risposta vascolare squisitamente ipersensibile ai vasocostrittori endogeni. Ciò è stato evidenziato da un aumento della sensibilità pressoria alla noradrenalina e fenilefrina e Ang II, mentre i livelli plasmatici e urinari di catecolamina erano normali. La sensibilità ai vasocostrittori endogeni è stata suggerita da un marcato aumento ortostatico della resistenza vascolare sistemica., Anche il ritiro del tono vagale sull’assunzione della posizione eretta sembrava svolgere un ruolo, perché il suo blocco con atropina (con un conseguente aumento della PA supina) aboliva la risposta ipertensiva ortostatica. È interessante notare che durante l’esercizio in posizione verticale, non c’era ipertensione, probabilmente perché la vasodilatazione nel muscolo scheletrico e il successivo calo della resistenza vascolare sistemica erano sufficienti per prevenire l’aumento della PA. La sua squisita sensibilità a dosi molto piccole di α-bloccanti come la prazosina supporta il meccanismo proposto della sua ipertensione ortostatica., Anche se la paziente mostrava ipersensibilità all’Ang II, il sistema renina-angiotensina non sembrava svolgere un ruolo significativo nella sua ipertensione perché saralasin non è riuscito a smussare la risposta ipertensiva ortostatica e i livelli differenziali di renina nella vena renale erano normali, con risposte appropriate al cambiamento di posizione.

Risposte esagerate alle catecolamine sono ben note nei pazienti con insufficienza autonomica e si ritiene che siano il risultato di ipersensibilità alla denervazione.,521 Alcuni pazienti ipertesi, così come la progenie normotensiva di genitori ipertesi, hanno una maggiore sensibilità agli agenti pressori con normali livelli circolanti di catecolamine, ma in questi casi non è stato riportato alcun aumento ortostatico della PA.345

Alcune donne con prolasso della valvola mitrale hanno aumentato l’attività simpatica, di solito manifestandosi come tachicardia ortostatica. In questi casi, di solito si riscontrano alti livelli ortostatici di catecolamine con aumentata sensibilità β.182324 Il nostro paziente aveva livelli normali di catecolamina e una maggiore sensibilità α – ma non β -., Alcuni dei suoi sintomi, come affaticamento, vertigini e dolore toracico, possono essere spiegati dal prolasso della valvola mitrale, ma non spiegano la sua ipertensione ortostatica. Il nostro paziente ha avuto una diminuzione della sensibilità dei barocettori, come evidenziato da un test di fenilefrina e dalla mancanza di un’adeguata riduzione dell’impulso durante la fase di rilascio della manovra di Valsalva. Questo fenomeno è stato descritto anche in pazienti con ipertensione, 25 sebbene non sia chiaro se abbia un ruolo causale o sia il risultato dell’ipertensione., All’ultimo esame, nonostante la continua ipertensione ortostatica, il paziente non ha avuto complicazioni legate all’ipertensione incontrollata. Gli unici cambiamenti del terreno oculare erano limitati a un lieve restringimento arteriolare. A causa di effetti collaterali intollerabili, il paziente ha rifiutato un ulteriore trattamento con farmaci simpaticolitici o vasodilatatori ed è stato trattato con diuretici che non hanno adeguatamente controllato l’ipertensione ortostatica.

In sintesi, descriviamo un paziente con ipertensione ortostatica marcata, che sembra essere mediata dall’iperresponsività vascolare all’attivazione simpatica., BP del paziente potrebbe essere abbassato da qualsiasi vasodilatatore, ma era particolarmente sensibile alle dosi minute di α-bloccanti. L’abbassamento dell’ipertensione ortostatica non è stato ben tollerato dal paziente e ha prodotto sintomi solitamente osservati con ipotensione ortostatica, come vertigini, mal di testa e dolore toracico. Il paziente differisce da altri casi riportati di ipertensione ortostatica in letteratura. È importante essere consapevoli di questo fenomeno, perché può essere mancato se la BP viene misurata solo con il paziente in posizione supina o seduta.,