L’uso di Naltrexone a basso dosaggio nella gestione del dolore cronico

Una serie di casi di 16 pazienti in una pratica di gestione del dolore interventistico.

Il dolore cronico è una grave condizione medica che colpisce 1 persona su 5 in tutto il mondo e fino al 40% della popolazione statunitense.1,2 Le terapie mediche attualmente disponibili per il trattamento del dolore cronico possono essere insoddisfacenti, rischiose e costose da impiegare.3,4 Fino a poco tempo fa, i medici utilizzavano ampiamente la terapia oppioide nella gestione del dolore cronico non oncologico., A causa delle loro qualità altamente coinvolgenti e degli effetti collaterali come sedazione, vertigini, nausea, ecc., gli oppioidi sono stati stigmatizzati.5

La crisi degli oppioidi ha causato e sta ancora causando gravi problemi di salute pubblica nel nostro paese; in 2017, 29% delle persone abusava di oppioidi, 47,000 persone sono morte per overdose da oppioidi e quasi 2 milioni di persone sono state diagnosticate con un disturbo da abuso di sostanze.,6 Molti dei farmaci da banco (OTC) e non oppioidi sono alternative inadatte per il trattamento del dolore cronico in quanto hanno molti effetti collaterali indesiderati tra cui sanguinamento gastrointestinale, danni ai reni e al fegato, vertigini e nausea.3,7 Inoltre, entrambi i farmaci/integratori OTC e trattamenti “alternativi” come il cannabidiolo (CBD) possono essere costosi per i pazienti, con conseguente migliaia di dollari all’anno in spese di tasca propria.4,8 Questo onere finanziario può portare i pazienti a ricevere poca e talvolta nessuna cura per i loro problemi di dolore cronico.,

C’è un interesse emergente da parte dei pazienti a cercare opzioni di trattamento non tradizionali per gestire il loro dolore cronico. Il naltrexone a bassa dose (LDN) è una nuova terapia che può soddisfare le “4 L” che molti pazienti cercano quando si utilizzano terapie non tradizionali: basso rischio, basso profilo di effetti collaterali, bassa dose e basso costo. Naltrexone è un farmaco antagonista del recettore mu originariamente progettato e approvato per il trattamento della dipendenza da oppioidi alla dose di 50 mg a 100 mg al giorno., Più recentemente è stato suggerito che il naltrexone basso della dose può essere utilizzato per il trattamento di dolore cronico, in un modo off-label ad una dose molto più bassa: 0.5 mg-4.5 mg/giorno.Sebbene il meccanismo esatto sia sconosciuto, si ritiene che in questa dose più bassa, il naltrexone agisca come modulatore gliale/immune delle cellule, che diminuisce il dolore aiutando a ridurre l’infiammazione.9,10

In questo caso retrospettivo, gli autori discutono i risultati dei pazienti che assumono LDN una volta al giorno per il trattamento del dolore cronico.,

Presentazione del caso

Prove reali sono presentate da 16 pazienti che hanno assunto LDN prescritto per 1-6 mesi e che sono stati considerati LDN-responder (LDN-R) o LDN-partial responder (LDN-PR) (vedere Tabella I). Dieci pazienti erano di sesso femminile (di età compresa tra 28 e 83 anni); 6 erano di sesso maschile (di età compresa tra 51 e 89 anni) e, escludendo due valori anomali più giovani di 28 e 34 anni, l’età media era di circa 70 anni.,

La maggior parte dei pazienti ha riportato dolore costante che ha avuto un impatto negativo sulle attività della vita quotidiana (ADLs) e sulla qualità della vita, inclusa l’incapacità di svolgere attività come le faccende domestiche, camminare o sedersi per un lungo periodo di tempo. È stato riferito che l’intensità del dolore aumenta durante il giorno.

Tutti i principali disturbi dei pazienti sono stati segnalati come interessanti la colonna cervicale e/o lombare, l’anca e/o le regioni sacro -iliache, o una combinazione di queste posizioni., La radiazione del dolore alle braccia / spalle / mascella era comune per i pazienti che segnalavano dolore alla colonna cervicale e il dolore che si irradiava nelle gambe o diffusamente nella zona lombare era comune per i pazienti con anca, colonna lombare e SI. I codici ICD-10 specifici per i pazienti in questo studio includevano quelli che codificavano scoliosi, radicolopatia, degenerazione del disco intervertebrale, mialgia, spondilolisi, cervicalgia, stenosi, neuropatia, artrite, entesopatia spinale, sclerosi multipla e osteoartrite. Le precedenti storie mediche e familiari non erano altrimenti pertinenti ai risultati dello studio.,

Poiché i pazienti in questo studio ricevevano assistenza in una pratica di gestione del dolore interventistico, molti erano stati precedentemente sottoposti a procedure di dolore interventistico, incluse iniezioni di steroidi, iniezioni di trigger point e iniezioni di plasma ricco di piastrine (PRP), nonché blocchi nervosi e ablazione con radiofrequenza nell’area interessata.

Durante il periodo di osservazione, molti pazienti stavano assumendo e/o continuavano a prendere vari altri farmaci antidolorifici come gabapentin, ciclobenzaprina, naprossene, tramadolo, iprofene, Tylenol, ecc.,, che stavano fornendo sollievo insufficiente o causando effetti collaterali indesiderati. Come risultato di questi fallimenti relativi al trattamento, ai pazienti è stato offerto un trattamento con LDN.

Gestione ed esito

Durante il periodo di osservazione di sei mesi un totale di 35 pazienti ha ricevuto prescrizioni per naltrexone a basso dosaggio. Dei 35 pazienti che hanno ricevuto prescrizioni LDN, 16 hanno continuato a utilizzare LDN a causa di miglioramenti nel dolore e/o nella funzione. I pazienti che ricevevano un sollievo dal dolore cronico pari o superiore al 50% sono stati considerati LDN responder (LDN-R)., I pazienti che non hanno incontrato il 50% di sollievo dal dolore, ma che hanno scelto di continuare LDN a causa del miglioramento percepito della qualità della vita a seguito dell’assunzione di LDN, sono stati considerati partial responder (LDN-PR).

Su 35 pazienti che hanno ricevuto prescrizioni LDN, 10 sono stati considerati LDN-R, mentre 6 sono stati considerati LDN-PR. La percentuale di responder (numero totale di prescrizioni LDN ÷ numero di responder LDN + responder parziali) è stata del 46%., Diciannove dei 35 pazienti hanno interrotto l’uso di LDN e sono stati determinati come non-responder (LDN-NR) a causa di non aver ricevuto alcun miglioramento o di avere effetti collaterali indesiderati come nervosismo o insonnia. La figura 1 mostra la distribuzione dei pazienti in ciascuna categoria.

A tutti i pazienti nel periodo di osservazione è stato fornito un modulo stampato di informazioni e istruzioni sull’uso di LDN nel trattamento del dolore cronico., Oltre alle istruzioni scritte, ai pazienti è stato consigliato di utilizzare LDN solo se causava effetti collaterali” da zero a minimi ” e di interrompere il farmaco in caso di spiacevoli effetti collaterali. È stato utilizzato un approccio” basso e lento “alla titolazione della dose di LDN e ai pazienti è stato consigliato verbalmente che, rispetto alla terapia LDN,” più non è necessariamente migliore.”Le prescrizioni iniziali sono state inviate elettronicamente a una farmacia di composizione a scelta del paziente. Il naltrexone non è una sostanza programmata e un medico non richiede un numero DEA per prescriverlo.,

Ai pazienti è stata fornita una quantità iniziale da 90 a 120 compresse di naltrexone 1,5 mg. Ai pazienti che non riscontravano sollievo con oppioidi a basse dosi (MME <20 mg al giorno) è stato consigliato di interrompere la somministrazione di oppioidi per almeno 1-2 settimane prima di iniziare la terapia LDN., I pazienti che stavano assumendo una dose minima di tramadolo (<100 mg/die) sono stati avvisati che non era necessario interrompere il tramadolo prima dell’istituzione della terapia LDN, a causa della bassa affinità del tramadolo (6.000 volte inferiore alla morfina) per il recettore mu e solo una parziale inibizione da parte del naloxone.11 Tutti i pazienti, compresi i pazienti che assumevano tramadolo, sono stati avvisati che una sindrome da astinenza potrebbe svilupparsi se LDN e oppioidi fossero assunti contemporaneamente, a causa del meccanismo d’azione del naltrexone.9,12

Alcuni pazienti che stavano notando miglioramenti iniziali nel dolore da 0,75 mg a 1.,dose iniziale di 5 mg richiesta per accelerare lo schema di titolazione. Il clinico caso per caso ha approvato questo, tuttavia, ai pazienti è stato ricordato che dosi più basse di LDN potrebbero essere altrettanto efficaci o più efficaci rispetto a dosi più elevate. Nessun paziente nel periodo di osservazione assumeva più di 4,5 mg / die.

I dati di follow-up sono stati raccolti durante il follow-up di routine o via telefono. I pazienti ritenuti LDN-NR non sono stati coinvolti in ulteriori interrogatori. Di LDN-R e LDN-PR, il 25% ha iniziato a prendere 0,75 mg di LDN una volta al giorno il primo giorno, il 69% ha preso 1,5 mg il primo giorno e il 6% ne ha presi 4.,5 mg il primo giorno. L’ottantotto percento di questi pazienti ha aumentato la dose in un periodo compreso tra 1 settimana e 1 mese per arrivare a una dose stabile di 4,5 mg al giorno e il 13% si è stabilito su una dose di 3 mg al giorno. Tutte le dosi erano una volta al giorno. Gli effetti indesiderati rilevati da questi pazienti durante il periodo di osservazione includevano insonnia (6%), stanchezza (6%), vampate di calore (6%) e possibile aumento dell’emicrania (6%), tuttavia, il 75% dei pazienti non ha riportato alcun effetto collaterale. Come risultato delle auto-segnalazioni dei pazienti di effetti collaterali, ora raccomandiamo ai pazienti di somministrare LDN una volta al giorno al mattino.,

Ai pazienti è stato chiesto durante la visita di follow-up di routine di valutare il loro grado percepito di sollievo dal dolore da LDN utilizzando un questionario PGIC modificato.13 La figura 2 mostra un riassunto delle risposte dei pazienti alla domanda, ” Rispetto a prima di iniziare LDN, quanto ti senti meglio dopo aver preso LDN?”Questa domanda è stata posta da un assistente medico durante la visita di follow-up, o dall’assistente di ricerca via telefono se il paziente non era programmato per una visita di follow-up durante il periodo di osservazione. La figura 3 mostra un miglioramento percepito rispetto alla linea di base.,

Un paziente è stato classificato come LDN responder (LDN–R) se ha riportato un sollievo del 50% o superiore. I pazienti nel gruppo LDN–R hanno riportato un sollievo dal dolore medio di circa il 77%. La figura 3 riassume il grado di sollievo dal dolore nei pazienti LDN–R. In alcuni casi, i pazienti che sono rientrati nella categoria LDN-PR si sono sentiti ancora molto fortemente e positivamente sull’impatto di LDN sulla loro qualità di vita e hanno scelto di continuare a prendere LDN.,

Ad esempio, un paziente LDN-PR ha riportato solo il 20% di sollievo nel sollievo dal dolore, ma ha continuato affermando che la quantità di sollievo fornita da LDN la stava aiutando in termini di funzionamento quotidiano in misura abbastanza significativa da scegliere di continuare la terapia con LDN. Altri esempi di miglioramenti funzionali notati dai pazienti LDN-R e LDN-PR sono riportati nella Tabella II.

Discussione

Ci sono poche segnalazioni cliniche disponibili sulla sicurezza, efficacia e “come usare” di molte terapie alternative attualmente disponibili., Ciò si traduce in molti pazienti che ricorrono all’uso di integratori OTC, “a base di erbe” e “naturali” senza una guida medica professionale e spesso senza alcun beneficio clinico di sorta. Mentre il danno fisico non può accadere frequentemente come conseguenza di questa pratica, danno finanziario sottile può accadere, poiché molte terapie “alternative” sono costose; spesso costando ai pazienti centinaia di dollari al mese.

C’è una generale mancanza di conoscenza riguardo all’uso di naltrexone a basse dosi nella gestione del dolore cronico.,

Due fattori significativi che contribuiscono all’utilità e all’efficacia di entrambi i farmaci generici prescritti e dei farmaci OTC sono costi e potenza out-of-pocket. Sebbene le prescrizioni per LDN non siano tipicamente coperte da piani di droga commerciali e federali, il costo medio mensile di $16 a $20 è risultato essere conveniente (vedi Figura 4) dalla maggior parte dei pazienti nello studio presentato, così come studi precedentemente pubblicati.,14 Attualmente, la terapia LDN richiede la formulazione da parte di un farmacista compounding, che è soggetto a regolamenti federali e statali ed è in grado di eseguire studi di potenza e sterilità intermittenti sui farmaci in preparazione per i pazienti.

Il potenziale meccanismo d’azione di LDN è stato discusso in letteratura (vedi anche, “Naltrexone come trattamento alternativo per la sindrome da stanchezza cronica”, pagina successiva); una revisione approfondita del MOA di LDN è oltre lo scopo di questa presentazione della serie di casi.,9,10 Una teoria è che LDN agisce come un” modulatore di cellule gliali / immunitarie”, e a questo proposito può spiegare perché il farmaco sembrava avere un beneficio particolare per i pazienti affetti da una componente più” neuropatica ” al loro dolore. Inoltre, è stato interessante notare che alcuni pazienti che ricevevano meno del 50% di sollievo hanno scelto di rimanere su LDN in quanto stava migliorando la tolleranza all’attività e i livelli di energia generalizzati.,”La percezione del beneficio nei pazienti che ricevono meno del 50% di sollievo complessivo è coerente con i modelli di dolore post-operatorio, dove i miglioramenti del 33% sono generalmente considerati clinicamente significativi. La nostra impressione è che i pazienti si aspettino molto meno del 100% di sollievo per considerare il trattamento con LDN “di successo.”15,16 Nel consigliare i pazienti abbiamo ritenuto importante impostare aspettative realistiche all’inizio della terapia; affermando in particolare che LDN non è una panacea e che fallisce in più casi di quanto non funzioni., In questa coorte, tuttavia, abbiamo scoperto che per i pazienti LDN–R il grado di sollievo era molto alto.

Limitazioni

Questa è stata una serie di casi non randomizzati, retrospettivi, non in cieco in una coorte limitata di pazienti affetti da una varietà di condizioni di dolore. La natura generalizzata del nostro studio può essere vista sia come un ” pro “che come un” contro”. Se la ricerca futura mira a” demistificare LDN”, allora l’applicabilità di LDN in più condizioni mediche può essere suggerita dall’eterogeneità della coorte nello studio presentato., La durata limitata del periodo di osservazione può essere considerata negativa. Non tutti i pazienti LDN-R assumevano LDN da 6 mesi. Pertanto, alcuni di questi pazienti possono aver avuto un effetto placebo. Se il periodo di osservazione fosse più lungo, l’effetto placebo sarebbe probabilmente meno di un fattore.

Inoltre, i tipi di patologia/dolore trattati con LDN in questo studio erano piuttosto vari. Tuttavia, l’applicazione liberale delle prescrizioni LDN in molti diversi stati patologici del dolore era intenzionale e non dovrebbe necessariamente essere vista come negativa., In altre parole, ci sono pochissime controindicazioni al tentativo di LDN in pazienti affetti da quasi tutti i tipi di dolore, a condizione che il paziente non stia assumendo alcuna forma di oppioide e non abbia altre controindicazioni note per l’uso di LDN (allergia, polmonite, insufficienza epatica o insufficienza renale da moderata a grave) prima dell’istituzione di LDN. Una dimensione del campione più ampia e criteri di selezione ICD-10 più specifici contribuirebbero a chiarire le indicazioni e l’efficacia di questa forma di terapia.,

Per studiare meglio come funziona LDN e per quali condizioni specifiche è più adatto, la coorte deve essere più precisa e devono essere eseguiti studi prospettici più ampi, in doppio cieco, controllati con placebo. Poiché LDN viene prescritto off-label ed è generico, la sponsorizzazione per un ampio studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo è improbabile. Pertanto, ulteriori conoscenze in materia di LDN MOA, dosaggio ed efficacia potrebbero dover provenire da ulteriori rapporti clinici che documentano “prove del mondo reale” rispetto a uno studio clinico definitivo.,

Sommario

LDN è un farmaco a basso rischio, a basso costo e semplice da usare che può essere una valida opzione di trattamento non oppioide per la gestione del dolore cronico. Nonostante questi attributi clinici positivi, la consapevolezza professionale e pubblica sull’uso di LDN è carente e l’adozione diffusa di LDN per il trattamento del dolore cronico non si è verificata. Soprattutto nel contesto di un sistema sanitario in cui sempre più l’onere finanziario per l’assistenza viene posto sulle spalle dei pazienti, sono necessarie alternative sicure e a basso costo per il trattamento del dolore., Inoltre, nel contesto di recenti documentari che evidenziano la mancanza di coerenza nelle preparazioni di farmaci generici di fabbricazione straniera, sono necessarie fonti di farmaci da prescrizione affidabili e coerenti. Le farmacie composte che sono in grado di produrre con precisione farmaci da prescrizione composti con potenze coerenti saranno un alleato sia per i pazienti che per i medici., Infine, nonostante il fatto che LDN non fornisca una riduzione clinicamente significativa del dolore per una grande percentuale di pazienti che lo provano, abbiamo scoperto che i pazienti nella categoria LDN–R tendevano a segnalare un alto grado di sollievo dal dolore, spontaneamente descritto da alcuni pazienti come “miracoloso.”*