Quattro anni dopo, nel 1937—ancora una volta dopo aver lavorato principalmente su progetti che non furono mai costruiti—Mies si trasferì negli Stati Uniti. Poco dopo il suo arrivo nel paese, ha ottenuto un incarico come direttore della Scuola di Architettura presso l’Armour Institute di Chicago (in seguito l’Illinois Institute of Technology)., Mies servì come direttore della scuola per i successivi 20 anni e, quando si ritirò nel 1958, la scuola era diventata famosa in tutto il mondo per i suoi metodi di insegnamento disciplinati e per il suo campus, che Mies aveva progettato nel 1939-41. Una semplicità cubica ha segnato gli edifici del campus, che potrebbero facilmente essere adattati alle esigenze diversificate della scuola. Acciaio strutturale a vista, grandi aree di vetro che riflettono i motivi del campus, e un mattone giallo-marrone sono stati i materiali di base utilizzati.
Le numerose commissioni che il suo studio di architettura ha ricevuto dopo la seconda guerra mondiale hanno dato a Mies opportunità uniche di realizzare progetti su larga scala, tra cui diversi grattacieli concepiti come scheletri d’acciaio rivestiti in facciate di vetro., Tra queste importanti commissioni ci sono il Promontory Apartments a Chicago (1949), il Lake Shore Drive Apartments (1949-51) in quella città, e il Seagram Building (1956-58) a New York City, un grattacielo per uffici con un esterno in vetro, bronzo e marmo che Mies ha progettato con Philip Johnson. Questi edifici esemplificano il famoso principio di Mies che “less is more” e dimostrano, nonostante l’uso austero e schietto dei materiali più moderni, il suo eccezionale senso delle proporzioni e la sua estrema cura per i dettagli., Lo stile internazionale, con Mies suo riconosciuto maestro leader, ha raggiunto il suo apice in questo momento. Gli Stati Uniti nel 1950 avevano una fede nel progresso materiale e tecnico che sembrava simile alla precedente nozione tedesca di Gesamtkultur. Edifici per uffici in acciaio e vetro di influenza miesiana sono apparsi in tutti gli Stati Uniti e in tutto il mondo.,
Inoltre, durante questo periodo, Mies applicato la sua estetica modernista tre più intime strutture, la Farnsworth House a Plano, Illinois (completato 1951), Robert McCormick House in Elmhurst, Illinois (completato nel 1952; ora parte del Elmhurst Museo d’Arte), e Morris Greenwald Casa in Weston, Connecticut (completato 1955). Questi dovevano essere i suoi unici esempi di architettura domestica negli Stati Uniti.