Miti e fatti in erbe medicinali: Eleutherococcus senticosus (ginseng siberiano) e la sua controindicazione nei pazienti ipertesi

Introduzione

Eleutherococcus è un genere di 38 specie di arbusti spinosi e alberi della famiglia Araliaceae. Eleutherococcus senticosus (Rupr et Maxim) Maxim (syn Acanthopanax senticosus) è una pianta endemica della regione dell’Amur in Siberia., La pianta è stata introdotta nella medicina occidentale come conseguenza della ricerca da parte di scienziati russi di un potenziale sostituto del ginseng (Panax ginseng), una specie della stessa famiglia di piante (Araliaceae) ben nota per i suoi effetti rinforzanti sul sistema immunitario. La ricerca clinica intensiva ha confermato l’adeguatezza di un cosiddetto “adattogeno”, un rimedio che consente l’adattamento del sistema immunitario a condizioni avverse.1,2 Corrispondentemente, i preparati della radice di eleuthero sono dati in caso di astenia con debolezza e affaticamento, ad esempio, in convalescenza., Questa indicazione è stata ufficialmente accettata dalla “Community Herbal Monograph on Eleutherococcus senticosus (Rupr et Maxim) Maxim Radix” (EMEA/HMPC/244569/2006), pubblicata dall’Agenzia europea dei medicinali. Anche gli effetti positivi sul vigore e sulla capacità immunitaria sono stati esaminati in modo esaustivo nelle revisioni.3-6

L’applicazione clinica di eleuthero è generalmente considerata sicura. Tuttavia, la monografia di erbe della Comunità europea afferma” ipertensione arteriosa ” come controindicazione., La stessa restrizione si trova anche in molte monografie,recensioni,1, 4-9 e database online (ad esempio, http://naturaldatabase.therapeuticresearch.com). L’intenzione delle controindicazioni è l’esclusione dei pazienti dal trattamento, se ci sono preoccupazioni specifiche per quanto riguarda la sicurezza clinica., Nel caso di eleuthero, è probabile che la percentuale dei pazienti esclusi sia elevata, poiché i medicinali a base di erbe contenenti eleuthero sono indicati ” per sintomi di astenia come affaticamento e debolezza” – un’indicazione particolarmente comune nei pazienti anziani, e la prevalenza di ipertensione arteriosa nei pazienti >65 anni è stata dichiarata 56% -59%.10

La controindicazione “ipertensione arteriosa” è quindi altamente restrittiva per l’uso clinico di eleuthero. L’origine della controindicazione appare, tuttavia, un po ‘ sfuggente., Abbiamo quindi rintracciato le prove disponibili a sostegno della controindicazione mediante il recupero della letteratura e l’analisi rigorosa delle pubblicazioni originali.

Progettazione e metodi di ricerca

Una ricerca sistematica nel database è stata condotta in Embase e MEDLINE. Le parole chiave erano Eleutherococcus, Acanthopanax, Eleutherococcus o ginseng siberiano. I risultati sono stati ristretti dalla ricerca a mano. Per tutti i successi, la pubblicazione originale è stata esaminata per la menzione dell’ipertensione e per le citazioni secondarie., Le dichiarazioni menzionate nelle pubblicazioni e nelle recensioni con riferimento alle fonti pubblicate sono state confrontate con i dati originali della pubblicazione citata.

Risultati

La monografia di Farnsworth et al2

Tutti i riferimenti riguardanti la controindicazione “ipertensione” in recensioni e monografie può essere fatta risalire alla revisione di Farnsworth et al,2, che contiene una compilation inglesi dei primi russo originale lavori di ricerca su eleuterococco, e quindi Eleutherococcus di ricerca disponibili per il mondo Occidentale.,2 Il confronto delle dichiarazioni delle pubblicazioni successive con questa recensione e con le fonti originali consente di concludere che la maggior parte dei riferimenti cita indirettamente dalla recensione (anche se non è citata), ma non dal materiale sorgente.,

La revisione di Farnsworth et al2 cita studi su 2.100 soggetti sani e 2.200 pazienti affetti da varie malattie, tra cui aterosclerosi, pielonefrite acuta, diabete (diversi tipi), trauma craniocerebrale acuto, vari tipi di nevrosi (sono stati studiati pazienti ambulatoriali e ospedalizzati), cardiopatia reumatica, bronchite cronica, cancro e, ultimo, ma non meno importante, ipertensione e ipotensione.

In tutti gli studi in cui è stato esaminato l’effetto sulla pressione arteriosa, è stato riportato un miglioramento degli stati ipertensivi., Ciò è in accordo con i risultati di un più recente studio clinico in doppio cieco, in cui l’ipertensione è stata persino definita come indicazione per il trattamento con eleuthero.11

Ci sono solo due fonti originali citate da Farnsworth et al e regolarmente – direttamente o indirettamente – citate come prova della controindicazione nell’ipertensione in tutte le monografie e recensioni pertinenti:

• Mikunis et al12 ha pubblicato uno studio su 55 pazienti con cardiopatia reumatica trattati con una preparazione di eleuthero. Hanno riportato un aumento della pressione sanguigna in due dei pazienti esposti., Farnsworth et al hanno descritto lo studio come segue:”Un altro studio che ha coinvolto 55 pazienti con cardiopatia reumatica (Mikunis et al 1966a), ha mostrato che 2 dei pazienti (a livelli di dose elevati dell’estratto) hanno riportato mal di testa, dolore pericardico, palpitazioni e pressione sanguigna elevata”.12 Ovviamente, l ‘” effetto collaterale ” non era riproducibile, poiché un secondo studio dello stesso autore con altri 55 pazienti affetti dallo stesso disturbo non ha portato all’osservazione del presunto effetto collaterale.,13
  In considerazione della ben nota incidenza spontanea di ipertensione nei pazienti affetti da cardiopatia reumatica, la causalità di eleuthero non può essere considerata in modo convincente stabilita.

• Una pressione sanguigna di 180/90 mmHg è spesso citata nelle pubblicazioni su eleuthero. Questa cifra si verifica nel processo di Dalinger-ma non nel contesto di un effetto negativo.14 In realtà, questo studio non riporta nemmeno effetti avversi osservati.
  Dalinger14 aveva esaminato 35 lavoratrici che facevano lavori fisici in una casa editrice., Ventiquattro di questi partecipanti allo studio erano ipertesi con valori sistolici nell’intervallo 135-164 mmHg. Una donna aveva valori di pressione sanguigna di 180/90 mmHg. Queste donne hanno ricevuto 25-30 gocce di una preparazione fluida di eleuthero (probabilmente estratta con etanolo) due volte al giorno per 12 giorni consecutivi. Il gruppo di controllo era composto da dieci donne che hanno ricevuto vitamine. Il miglioramento è stato notato nei parametri del sistema cardiovascolare, capacità di lavorare, appetito e benessere generale, ma gli effetti chiaramente positivi sono stati limitati a “quelli senza ipertensione marcata”., Dalinger aveva osservato un miglioramento della pressione arteriosa sistolica in media di 12,4 mmHg in pazienti ipertesi con valori basali compresi tra 135 e 164 mmHg.
  Sulla base di queste osservazioni, Dalinger ha proposto e raccomandato l’uso di eleuthero per soggetti con valori di pressione sanguigna inferiori a 180/90 mmHg.
  Quindi, Dalinger non ha dichiarato l’ipertensione come controindicazione, ma ha semplicemente proposto una limitazione dell’uso clinico alla gamma di pazienti che aveva trattato con successo., Con una pressione arteriosa di 180/90 mmHg, i pazienti non hanno beneficiato dell’esposizione a eleuthero ma non ne sono stati danneggiati. La raccomandazione di Dalinger ha portato a interpretazioni errate a causa di traduzioni errate delle dichiarazioni pertinenti dal documento originale, che è stato scritto in russo. Una delle principali fonti di tali incomprensioni è il riassunto dello studio di Dalinger in Biological Abstracts (BA 1966: 106799), affermando (testualmente): “L’estratto non è raccomandato per la somministrazione in persone la cui pressione sanguigna è 180/90 mmHg o superiore”., L’originale russo, tuttavia, non dice “non raccomandato”, dice “”, che si traduce in “non utile”. Citazioni e ri-citazioni hanno quindi falsificato una dichiarazione finalizzata all’utilità clinica in una dichiarazione presumibilmente finalizzata alla sicurezza dell’applicazione.

Una fonte importante per un malinteso potrebbe essere un piccolo problema tecnico nei riferimenti fatti nella recensione di Farnsworth et al.2 Riassumono: “Nessun effetto collaterale è stato riportato in nessuno degli studi ., Tuttavia, in due degli studi, è stato raccomandato che l’estratto non debba essere somministrato a soggetti con pressione sanguigna superiore a 180/90 mmHg (Dalinger 1966b; Lapchik 1967)”. Da notare: in questo luogo, Farnsworth et al2 si riferisce allo studio eseguito da Dalinger con le 35 lavoratrici di una casa editrice. All’interno dei dati tabulati, tuttavia, i punti di riferimento a un altro studio di Dalinger eseguito su 76 sciatori esposti a una singola dose di eleuthero.15 Questo studio sportivo non mostra alcun riferimento all’ipertensione.,

Mentre il riferimento di Farnsworth et al a Dalinger è tecnicamente corretto (purché si riferisca allo studio nelle lavoratrici), il riferimento a Lapchik non lo è.

A causa della menzione di Farnsworth et al, la pubblicazione di Lapchik è spesso indicata per la fondatezza degli effetti avversi correlati all’ipertensione. Tuttavia, questo studio non era nemmeno un esame clinico o farmacologico: Lapchik ha pubblicato dati sulle caratteristiche di germinazione dei semi di ravanello sotto l’effetto dell’estratto di eleuthero.,16

Altre due pubblicazioni citate da Farnsworth et al sono spesso citate come fonti di segnalazioni di effetti avversi nel contesto dell’ipertensione:

• Golikov è regolarmente citato come fonte di casi di ipertensione correlati all’esposizione a Eleutherococcus senticosus. Ad esempio, Farnsworth et al2 ha riassunto: “In due studi che hanno coinvolto pazienti aterosclerotici, è stata riportata una certa incidenza di insonnia, cambiamenti nel ritmo cardiaco, tachicardia, extrasistoli e ipertonia (PP Golikov, 1966a,b).,”Entrambe le citazioni di Farnsworth et al si riferiscono allo stesso studio, che è stato pubblicato anche dagli stessi autori nel 1967, forse aggiungendo alla confusione.
  Golikov17 e una terza pubblicazione di Golikov citata da Farnsworth et al2 riportano il trattamento di 64 pazienti con 1,5–2 mL tre volte al giorno di un preparato liquido eleuthero per 6-8 cicli di trattamento, ciascuno con una durata di 25-35 giorni. Di questi pazienti, 45 soffrivano di aterosclerosi. Farnsworth et al forniscono dettagli clinici e affermano le osservazioni di Golikov rispetto agli eventi avversi: “Effetti collaterali osservati con l’uso di E., l’estratto di senticosus, basato sui risultati in alcuni pazienti, era insonnia, cambiamenti nel ritmo cardiaco, tachicardia”. Alla fine del trattamento ” la maggior parte dei pazienti aveva mostrato un miglioramento dei sentimenti e delle condizioni generali; i dolori al cuore e al torace erano scomparsi; la pressione sanguigna era ridotta”.17 La citazione a cui fa riferimento Farnsworth et al come “Golikov 1966b” non poteva essere recuperata, ma in ogni caso, l’ipertonia non è stata osservata.2
  Golikov2 ha osservato una riduzione dei livelli sierici di protrombina e colesterolo; e i dati di elettroencefalografia sono stati migliorati., (Quest’ultima citazione è stata trovata in Farnsworth et al).2 Gli autori affermano che ” Il trattamento era meno efficace nei pazienti con pressione alta o disturbi funzionali del sistema nervoso centrale. L’estratto di Eleutherococcus senticosus è stato ben tollerato dai pazienti.”Non sono stati riportati effetti avversi, in particolare quelli correlati all’ipertensione; tuttavia, gli autori hanno semplicemente osservato che i pazienti con livelli di pressione sanguigna più elevati non rispondono altrettanto bene al trattamento con eleuthero quanto i pazienti con ipertensione meno grave., Sfortunatamente, non è stato possibile recuperare l’articolo originale con la citazione data da Farnsworth et al.
• Koshkareva e Kovinskii18 sono stati citati come fonte di casi di eventi avversi, inclusa l’ipertensione. Gli autori hanno trattato undici pazienti ipocondriaci per 60 giorni. Gli eventi avversi osservati in questo studio osservazionale sono stati ” insonnia, irritabilità, malinconia e ansia in alcuni pazienti. Le dosi di 2,5-3,0 mL erano ottimali (effetti collaterali minimi) e le dosi di 4,5–6,0 mL sembravano causare la maggior parte degli effetti collaterali.,”18 Gli autori non menzionano l’ipertensione come evento avverso.
  Farnsworth di al ha tabulato questo studio con un riferimento a “alcuni” pazienti con eventi avversi, aggiungendo nel testo principale che “i pazienti hanno spesso mostrato” questi eventi avversi. Quest’ultima interpretazione è fuorviante senza un riferimento alla relazione dose–effetto, ma in ogni caso non è stata menzionata l’ipertensione.

Altri studi esaminati da Farnsworth et al hanno incluso pazienti con ipertensione e l’esposizione a eleuthero ha portato a miglioramenti della pressione sanguigna.,19-21 Studi più recenti pubblicati dopo la comparsa della revisione di Farnsworth et al2 non hanno mai osservato reazioni ipertensive come conseguenza dell’esposizione di eleutero11,22-28 – alcuni risultati hanno piuttosto mostrato un effetto contro aumenti indesiderati della pressione sanguigna.29

Altre monografie e recensioni

L’ipertensione come controindicazione o anche come effetto negativo è spesso menzionata nelle monografie su eleuthero., Un esame più attento delle fonti per queste informazioni si traduce sempre in una regressione alla revisione di Farnsworth et al, 2 e fuorvianti re-interpretazioni del materiale di partenza.1,4,5,8,30,31 In alcune monografie e recensioni, le informazioni sull’ipertensione come controindicazione possono essere indirettamente ricondotte a Farnsworth et al2 tramite la monografia della Commissione tedesca E8,9,31-34 e/o la monografia dell’Organizzazione Mondiale della Sanità.,7

Un esempio recente e sorprendente di informazioni fuorvianti è la monografia “Ginseng, siberiano” del database completo di medicine naturali, disponibile online per gli abbonati (http://naturaldatabase.therapeuticresearch.com; versione scaricata l’ultima volta nel 2012). Secondo la sezione “Reazioni avverse”, ” Il ginseng siberiano deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbi cardiovascolari (ad esempio, cardiopatia aterosclerotica o reumatica), perché può causare palpitazioni, tachicardia e ipertensione”., Come fonte, la monografia si riferisce al libro “Mills S, Bone K, Principi e pratica della fitoterapia. London: Churchill Livingstone, 2000”, che non poteva essere controllato per le citazioni. Tuttavia, gli stessi autori hanno successivamente pubblicato il libro The essential guide to herbal safety nel 2005, che non giustifica la controindicazione o l’effetto negativo con le corrispondenti fonti di informazione.8

La controindicazione viene nuovamente ripetuta con la stessa citazione nella sezione “Interazioni con malattie o condizioni-Condizioni cardiovascolari”., Nella sottosezione specifica “Ipertensione”, la monografia afferma che: “Il ginseng siberiano è controindicato nei soggetti con pressione sanguigna superiore a 180/90. Il ginseng siberiano può potenzialmente esacerbare l’ipertensione” – in questo caso, il riferimento è il Manuale di sicurezza botanica dell’AHPA nel suo numero di 1997,35 e quindi di nuovo a una fonte che non dà giustificazione per gli avvertimenti scritti piuttosto drasticamente.

Eleuthero e ipertensione in farmacovigilanza

Jacobsson et al36 hanno analizzato i dati delle segnalazioni di eventi avversi dal database normativo svedese., Settecentosettantotto su un totale di 64.493 rapporti depositati nel periodo 1987-2006 erano relativi a farmaci complementari e alternativi (CAM). Gli autori hanno esaminato questi casi per sintomi e frequenze, indipendentemente dalla valutazione della causalità. Di conseguenza, i dati presentati in questa pubblicazione si basano sull’assunzione di causalità chiaramente errata in ogni singola relazione presentata. Eleuthero è menzionato come una pianta frequentemente riportata (n=57; 7,3% di tutti i rapporti CAM); tuttavia, non come un singolo costituente attivo, ma in combinazione con Echinacea e Adhatoda vasica., Gli eventi avversi riportati sono stati orticaria (n=16), angioedema (n=14), reazioni anafilattiche (n=7), esantema (n=5), elevati test di funzionalità epatica (n=2), febbre (n=2) e altri (n=11). Gli effetti sulla pressione sanguigna non sono stati archiviati per nessuno dei preparati a base di erbe elencati.36

Rasmussen et al37 partono dal presupposto che i pazienti affetti da ipertensione assumerebbero spesso rimedi naturali in aggiunta o addirittura al posto del farmaco prescritto. Gli autori identificano questa situazione del tutto ipotetica come un rischio., Ad esempio, gli autori sostengono che eleuthero (accanto a Efedra, arancia amara e liquirizia) è “costantemente associato all’aumento della pressione sanguigna”.37 Gli autori ammettono che il ginseng siberiano è tradizionalmente usato per la regolazione della pressione sanguigna; tuttavia, “si consiglia cautela perché è stato documentato per causare ipertensione, tachicardia e palpitazioni”. Nella prova, gli autori fanno riferimento al database completo di medicine naturali, che tuttavia non fornisce alcuna prova riproducibile per un’osservazione così “coerente”.,

Discussione

Con la somministrazione di eleuthero per il rafforzamento del sistema immunitario nei pazienti convalescenti e nei periodi di stress, i pazienti anziani appartengono alla popolazione target principale potenzialmente beneficiando dell’applicazione di preparati di radice di eleuthero. I soggetti anziani sarebbero, tuttavia, anche frequentemente colpiti da ipertensione, e quindi essere esclusi dai potenziali benefici di eleuthero attraverso una controindicazione costantemente menzionata praticamente in tutte le monografie e recensioni. L’analisi delle fonti originali di informazione mette in dubbio questa controindicazione., È stato confermato che la menzione dell’ipertensione come evento avverso è stata trovata solo in due partecipanti allo studio su un totale di 4.300 tabulati da Farnsworth et al. Questi due pazienti hanno partecipato a uno studio sugli effetti di eleuthero contro la cardiopatia reumatica, in cui l’ipertensione fa parte del complesso dei sintomi.

Due degli studi citati in Farnsworth et al2 sono regolarmente confusi: Mikunis et al12 non ha menzionato una pressione sanguigna di 180/90 mmHg e Dalinger14 non ha osservato l’ipertensione come effetto negativo., Pertanto, le citazioni danno regolarmente erroneamente l’impressione che un aumento della pressione sanguigna di 180/90 mmHg sia stato osservato come conseguenza dell’assunzione di eleuthero.4 Mikunis et al, 12 la fonte per gli unici due rapporti sull’ipertensione-nei pazienti in cui l’ipertensione fa parte della malattia di base – non ha riportato nulla del genere. Al contrario, una dichiarazione di Dalinger che si riferisce a una valutazione dell’efficacia in pazienti con pressione sanguigna molto alta è stata in qualche modo collegata all’osservazione di Mikunis et al, sebbene entrambi i risultati fossero completamente estranei nel contenuto e nel significato.,

Gli eventi avversi di eleuthero che coinvolgono ipertensione non sono stati riportati negli studi clinici e non sembrano comparire nei database di farmacovigilanza. Alcune pubblicazioni relative al rischio si limitano a speculare su effetti avversi o controindicazioni correlate all’ipertensione, senza fornire fonti riproducibili o verificabili. Il recupero delle fonti originali dimostra una qualità eccessivamente allarmista a tali affermazioni, in quanto non si basano su fatti.,

Va infine ricordato che le fonti russe originali parlano di ipertensione di stadio III,38 che oggi corrisponderebbe a una crisi ipertensiva con danno d’organo manifesto. L’automedicazione con qualsiasi medicinale a base di erbe in questi casi non sarebbe chiaramente il trattamento di scelta, indipendentemente da una controindicazione.

Conclusione

Secondo le conoscenze pubblicate e le informazioni di farmacovigilanza disponibili la controindicazione “ipertensione arteriosa” per eleuthero non è basata sull’evidenza., Non esiste una base scientifica per l’esclusione dei pazienti ipertesi dai potenziali benefici di eleuthero.

Contributi degli autori

Tutti gli autori hanno contribuito all’analisi dei dati, alla stesura e alla revisione del documento e accettano di essere responsabili di tutti gli aspetti del lavoro. MS e MT hanno fatto la ricerca e l’analisi bibliografica. KK ha fatto la valutazione medicinale delle osservazioni descritte in letteratura. OK ha contribuito alla traduzione delle fonti originali della bibliografia in lingua russa e al recupero di copie della letteratura originale.,

Disclosure

MS, MT e KK dichiarano di non avere alcun conflitto di interessi. OK sta lavorando come scienziato per una società farmaceutica, ma non uno di marketing di un prodotto con eleuthero. Non vi è stata alcuna interferenza con l’esito dell’analisi della letteratura da parte del datore di lavoro.

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