Oltre lo zucchero: Quali cellule tumorali hanno bisogno di crescere

Nel 1955, un medico americano di nome Harry Eagle fece una scoperta sorprendente sulle cellule tumorali che crescevano in un piatto: richiedevano quantità ridicole di glutammina., Senza questa sostanza chimica, le cellule smetterebbero di crescere e alla fine morirebbero, pur avendo tutti gli altri requisiti noti per la vita.

La glutammina è un amminoacido, una delle 20 molecole che le cellule stringono insieme in proteine. È ricco dell’azoto dell’elemento e può essere scomposto per fornire quell’elemento per l’assemblaggio di altre molecole, come il DNA.

Si sente molto meno parlare di glutammina di quanto si faccia di zucchero, l’altro nutriente che le cellule tumorali tendono a consumare in abbondanza. Ma è altrettanto importante.

“Le cellule dipendono dalla glutammina in tanti modi”, afferma Natasha Pavlova, una biochimica che studia il metabolismo del cancro nel laboratorio del presidente e CEO di MSK Craig Thompson nello Sloan Kettering Institute. “Non è solo coinvolto nella produzione di nucleotidi di DNA e altre molecole, ma agisce anche come valuta per pagare l’importazione di altri amminoacidi nella cellula.,”

La dipendenza delle cellule tumorali dalla glutammina ha a lungo tentato i biologi del cancro come un potenziale tallone d’Achille per il trattamento della malattia. Forse tagliando la fornitura di questo amminoacido, si potrebbero morire di fame le cellule tumorali. Inopportunamente, anche le cellule normali hanno bisogno di glutammina. Pertanto, i farmaci che influenzano i livelli di glutammina in tutto il corpo sono troppo tossici per essere usati come terapia del cancro.

Ma man mano che gli scienziati imparano di più su come le cellule tumorali usano la glutammina, sperano di trovare altri modi per colpire selettivamente la particolare dipendenza del cancro risparmiando le cellule normali.,

Glutammina: un aminoacido essenziale non essenziale

La dipendenza del cancro dalla glutammina è in realtà alquanto sorprendente. La glutammina è tecnicamente un amminoacido non essenziale. A differenza degli aminoacidi essenziali, che le cellule non possono produrre da sole e devono ottenere dagli alimenti che mangiamo, le cellule possono facilmente sintetizzare la glutammina da altri materiali di partenza. Ma le altre virtù della glutammina lo rendono unico.

“La cosa speciale della glutammina è che tutti gli altri amminoacidi non essenziali possono essere prodotti da essa, ma altri amminoacidi non essenziali non possono sostituire la glutammina”, spiega la dott. ssa Pavlova., È anche centrale per diversi percorsi biochimici che le cellule tumorali usano per costruire nuove parti cellulari.

Il bisogno di glutammina del cancro è così grande che alcuni oncogeni che causano il cancro alterano la quantità di esso che le cellule assorbono e digeriscono. Uno dei più noti, il gene MYC, promuove il cancro in parte aumentando l’accesso delle cellule tumorali a un apporto costante di glutammina. Le cellule con un gene MYC amplificato fanno più dell’enzima che converte la glutammina nei suoi prodotti a valle. Tali cellule diventano essenzialmente dipendenti dall’amplificazione MYC.,

Le cellule dipendono dalla glutammina in tanti modi.

Le mutazioni nei geni IDH1 e IDH2, che cambiano anche il modo in cui i prodotti di glutammina vengono utilizzati in una cellula, sono comuni in alcuni tipi di cancro al cervello e leucemia.

Questa forte domanda di glutammina significa che le forniture di esso all’interno di un tumore sono spesso piuttosto basse. Eppure le cellule tumorali riescono ancora a crescere lì. Come?

Questo suggerisce che le cellule hanno modi alternativi per integrare la loro fornitura di glutammina, dice il dottor Pavlova.,

Uno di questi adattamenti che lei e i suoi colleghi hanno studiato è un aumento della quantità dell’enzima glutammina sintetasi, che rende la glutammina da altri materiali di partenza, vale a dire il glucosio.

I suoi colleghi del Thompson lab e collaboratori della Princeton University e della New York University (NYU) hanno anche scoperto che le cellule tumorali possono inghiottire le cellule circostanti e pulire i loro nutrienti per la glutammina.,

Privazione mirata

L’adattabilità delle cellule tumorali nell’acquisizione di nutrienti anche quando sono scarse rende qualsiasi approccio semplice per tagliare l’apporto di glutammina del cancro che rischia di fallire.

Tuttavia, ci sono possibili approcci. Uno è quello di bloccare l’importazione di glutammina dalle cellule tumorali in particolare. Alcune ricerche suggeriscono che il trasportatore di proteine che le cellule tumorali usano per importare la glutammina è diverso da quello che usano le cellule normali e che questo trasportatore è più abbondante sulle cellule tumorali., Questi trasportatori specifici per il cancro potrebbero essere un buon bersaglio per i farmaci che impedirebbero alle cellule di soddisfare la loro correzione.

La dipendenza delle cellule tumorali dalla glutammina potrebbe anche servire come base per adattare le terapie a persone specifiche. Un prodotto aminoacidico dipendente dalla glutammina è il glutatione. Questo importante antiossidante cellulare disinnesca sostanze chimiche pericolose chiamate specie reattive dell’ossigeno e persino alcuni farmaci.

“Il glutatione si attacca al farmaco e lo segnala per la rimozione dalla cellula”, spiega il Dr. Pavlova.,

Studi condotti da ricercatori della NYU hanno dimostrato che i tumori del cancro del polmone con alcune mutazioni genetiche dipendono molto dal glutatione. Interferire con il loro uso di esso (attraverso farmaci chiamati inibitori della glutaminasi) potrebbe essere un potenziale approccio terapeutico.

Diversi studi clinici in corso stanno combinando questi farmaci che alterano la glutammina con inibitori del checkpoint immunitario o con inibitori della segnalazione della tirosina chinasi del recettore, il segnale principale che dice alle cellule di acquisire nutrienti e crescere.,

Usi diagnostici

Oltre alle possibilità terapeutiche, ci sono anche opportunità diagnostiche. Allo stesso modo in cui l’amore del cancro per il glucosio serve come base per le scansioni FDG-PET, la sua dipendenza dalla glutammina potrebbe servire come un altro prezioso strumento diagnostico. Sarebbe particolarmente utile per i tumori cerebrali. Le scansioni PET sono meno utili per il monitoraggio di tumori cerebrali primari o tumori che si sono diffusi al cervello da altre parti del corpo perché il cervello stesso occupa molto glucosio. Una scansione a base di glutammina consentirebbe ai medici di distinguere le cellule tumorali dalle normali cellule cerebrali.,

I gruppi di ricerca di MSK stanno attivamente perseguendo questo approccio.

Nessuna correzione dietetica

Un approccio al cancro affamato di glutammina che è quasi sicuro di fallire è cambiamenti nella dieta. ” Non possiamo facilmente alterare i livelli di glutammina con la dieta perché il corpo sembra fare un buon lavoro nel mantenere il livello ad una concentrazione molto costante”, afferma il Dr. Pavlova. “L’unica volta che i livelli di glutammina cadono è durante un trauma intenso o una sepsi, che non è qualcosa che vorresti replicare.,

“Almeno con il glucosio possiamo dire,’ Cerca di evitare picchi di glucosio mangiando cibi a basso contenuto glicemico’ e così via”, aggiunge. “Ma con la glutammina, è molto più complicato formulare raccomandazioni utili.”