OMIM Entry – # 194190-WOLF-HIRSCHHORN SYNDROME; WHS

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Un segno numerico (#) viene utilizzato con questa voce perché la sindrome di Wolf-Hirschhorn (WHS) è una sindrome da delezione genica contigua associata a una delezione emizigote del cromosoma 4p16.3.,

Wolf-Hirschhorn sindrome è una malformazione congenita sindrome caratterizzata da pre – e postnatale di crescita, deficit, disabilità dello sviluppo di grado variabile, caratteristica caratteristiche cranio-facciali (“guerriero greco casco” aspetto del naso, la fronte alta, importante glabella, ipertelorismo, alta arcuate sopracciglia, occhi sporgenti, epicanto, breve philtrum, distinti bocca girato verso il basso gli angoli, e micrognazia), e un disordine di grippaggio (Battaglia et al., 2008).,

La sindrome di Wolf-Hirschhorn è caratterizzata da grave ritardo della crescita e difetto mentale, microcefalia, facies “casco greco” e difetti di chiusura (labbro leporino o palato, coloboma dell’occhio e difetti del setto cardiaco) (Hirschhorn et al., 1965; Wolf et al., 1965).

In 2 sorelle con ritardo mentale e 2 altri pazienti non correlati (1 maschio, 1 femmina), Pitt et al. (1984) ha riportato una sindrome apparentemente distintiva: ritardo della crescita intrauterina con successivo nanismo e facies insolite e caratteristiche., Sono stati descritti il labbro superiore corto, gli occhi prominenti e obliqui, il telecanto, la bocca larga e la microcefalia. Donnai (1986) e Oorthuys e Bleeker-Wagemakers (1989) hanno descritto singoli casi simili. Lizcano-Gil et al. (1995) descrisse un caso simile di quella che allora veniva chiamata ” sindrome di Pitt-Rogers-Danks (PRDS)” o “sindrome di Pitt”, con la caratteristica aggiuntiva dell’atrofia ottica. Il padre aveva 37 anni, spingendo Lizcano-Gil et al. (1995) per suggerire una nuova mutazione dominante con effetto età paterna. Clemens et al., (1995, 1996) ha descritto un paziente che pensava di avere la sindrome di Pitt in cui l’analisi di ibridazione in situ a fluorescenza utilizzando la sonda D4S96 specifica per la regione WHS a 4p16.3 ha rivelato la microdelezione in 20 delle 20 cellule di metafase testate. Donnai (1996) e Lindeman-Kusse et al. (1996) ha anche trovato microdelezioni di 4p16.3 in 4 pazienti precedentemente diagnosticati come affetti da sindrome di Pitt. Inoltre, 2 sorelle originariamente riportato da Pitt et al. (1984) ha mostrato 46,XX, -4 +der 4 t(4;8)(p16.3;p23.1) pat. Anche se Donnai (1996) e Zollino et al., (1996) ha osservato che le delezioni 4p non erano state dimostrate in tutti i casi di sindrome di Pitt, rimaneva la possibilità che questi casi avessero piccole delezioni all’interno della regione critica del WHS.

Wittwer et al. (1996) ha riportato una famiglia in cui si pensava che 3 maschi imparentati come cugini di primo grado attraverso sorelle portatrici avessero una nuova sindrome da ritardo mentale legata all’X., Le caratteristiche tipiche includevano ritardo della crescita prenatale e postnatale grave, cecità dovuta a microftalmia o atrofia ottica, perdita dell’udito da moderata a grave, caratteristiche dismorfiche, epilessia e grave ritardo mentale con assenza di parola. Sono state osservate anche anomalie urogenitali, malrotazione dell’intestino e segmentazione anormale dei polmoni. Wieland et al. (2003) ha ristudiato questa famiglia e ha concluso che c’erano anche tipici cambiamenti scheletrici. In 1 paziente, l’esame radiografico ha mostrato lesioni displastiche nei femori prossimali e nelle vertebre., Queste lesioni erano progressive e si presumeva fossero presenti in un altro paziente, poiché nei referti clinici sono state menzionate alterazioni di tipo osteocondroma. I pazienti non hanno mai raggiunto la deambulazione. Avevano anche i capelli bianchi nella prima infanzia, che contrastavano con il colore dei capelli dei loro parenti. L’analisi dell’aplotipo e l’indagine con marcatori microsatelliti ed EST hanno suggerito un locus della malattia in una regione di Xp22, ma non è stata trovata alcuna prova per la delezione indicativa di una sindrome da delezione genica contigua., In una rivalutazione clinica e genetica dei 2 sib viventi affetti in questa famiglia, Wieland et al. (2014) ha concluso che il disturbo, precedentemente chiamato sindrome di Wittwer, è una variante della sindrome di Wolf-Hirschhorn (vedi CITOGENETICA).

Kant et al. (1997) ha studiato i pazienti con sindrome di Pitt riportati da Lindeman-Kusse et al. (1996) e Oorthuys e Bleeker-Wagemakers (1989), nonché un ulteriore paziente. Hanno dimostrato che in ogni caso c’era una cancellazione di 4p16 che si sovrapponeva e si estendeva oltre la regione critica di WHS in ogni direzione., La regione minima eliminata in questi 4 pazienti si estendeva da D4S126 al telomero, con la più grande delezione da D4S394 al telomero. Come risultato del loro studio, Kant et al. (1997) ha ritenuto probabile che le sindromi Pitt e Wolf-Hirschhorn derivino dalla delezione nella stessa regione di 4p16.

Wright et al. (1998) è giunto a una conclusione simile dall’analisi di un paziente con WHS e 2 pazienti con PRDS. Hanno analizzato i pazienti a livello molecolare, utilizzando una serie di cosmidi in una regione di 4,5 Mb di 4p16.3., Hanno scoperto che i difetti molecolari associati alle 2 sindromi mostrano una notevole sovrapposizione. Hanno concluso che le 2 condizioni derivano dall’assenza di segmenti genetici simili, se non identici, e hanno proposto che le differenze cliniche osservate tra loro siano probabilmente il risultato di una variazione allelica nell’omologo rimanente. Battaglia e Carey (1998) hanno anche sostenuto che la sindrome di Pitt-Rogers-Danks è essenzialmente la stessa della sindrome di Wolf-Hirschhorn, cioè una sindrome da delezione 4p. Wright et al., (1999) ha ulteriormente difeso la conclusione che WHS e PRD rappresentano una variazione clinica di un singolo disturbo. Essi hanno concluso che WHS e PRDS non dovrebbero più essere considerati separatamente, ma invece denominati WHS (il nome originale). La prognosi per i pazienti sarà determinata dalla gamma e dalla gravità dei sintomi presenti nei singoli casi.

Battaglia et al. (1999) ha valutato 15 pazienti con la sindrome 4p (12 femmine, 3 maschi) in 3 centri. Il follow-up di 16 anni è stato raggiunto in 4 dei casi., Tredici casi sono stati rilevati dalla citogenetica (G-banding regolare in 10; banding ad alta risoluzione in 3), mentre i restanti 2 hanno richiesto l’ibridazione in situ della fluorescenza. Dei 15 pazienti, 5 (33,3%) avevano lesioni cardiache; 7 (47%) avevano fessure orofacciali; 13 (87%) avevano un disturbo convulsivo che tendeva a scomparire con l’età; e tutti i 15 avevano un ritardo dello sviluppo grave/profondo. Un paziente italiano aveva sordità neurosensoriale e 1 paziente dello Utah aveva un difetto della mano destra., Da notare che 2 pazienti dello Utah sono stati in grado di camminare con supporto (rispettivamente a 4 e 12 anni di età), mentre 3 pazienti italiani e 1 paziente dello Utah sono stati in grado di camminare senza assistenza (rispettivamente a 4, 5, 5 anni, 9 mesi e 7 anni di età). Due dei 3 pazienti italiani hanno anche raggiunto il controllo dello sfintere di giorno. Otto pazienti che hanno ricevuto studi di elettroencefalogramma seriale hanno mostrato anomalie abbastanza distintive, di solito superando le convulsioni. Un lento, ma costante progresso nello sviluppo è stato osservato in tutti i casi durante il periodo di follow-up.

Shannon et al., (2001) ha riportato uno studio di 159 casi di WHS. Dei 146 casi in cui è stato possibile raccogliere lo stato, 96 erano vivi, 37 erano morti e 13 sono stati rilevati su test diagnostici prenatali. Gli autori hanno stimato un’incidenza minima di nascita di 1 in 95.896. Il tasso di mortalità infantile grezzo era 23 su 132 (17%) e nei primi 2 anni di vita il tasso di mortalità era 28 su 132 (21%). I casi con cancellazioni de novo di grandi dimensioni (prossimale a p15.2 incluso) hanno avuto più probabilità di morire rispetto a quelli con cancellazioni più piccole (odds ratio = 5,7; intervallo di confidenza del 95% da 1,7 a 19,9)., Un confronto delle curve di sopravvivenza per le delezioni e le traslocazioni de novo non ha mostrato una differenza statisticamente significativa. Shannon et al. (2001) ha concluso che il tasso di mortalità per WHS era inferiore a quello riportato in precedenza e che esisteva una relazione statisticamente significativa tra le dimensioni della delezione e il rischio complessivo di morte nei casi di delezione de novo.

Per sondaggio telefonico di 27 adulti con WHS di età compresa tra 17 e 40 anni e dei loro genitori, Worthington et al. (2008) ha scoperto che la maggior parte dei pazienti ha avuto la cessazione delle convulsioni durante l’infanzia., Un attacco non si era verificato in 3 anni in 18 (66%) pazienti e l’età media dell’ultimo attacco in quelli che erano privi di crisi era di 11,3 anni. Inoltre, molti genitori hanno commentato che le convulsioni sono state innescate dalla febbre. Worthington et al. (2008) ha osservato che questi risultati possono avere rilevanza nella consulenza genetica.

Verbrugge et al. (2009) ha riportato 2 pazienti non correlati con WHS geneticamente confermato associato a ritardo di crescita, anomalie craniofacciali, difetti cardiaci e altre anomalie. La risonanza magnetica ha mostrato il midollo spinale legato in entrambi i pazienti., Una revisione della letteratura di 22 segnalazioni di risultati di neuroimaging in WHS ha indicato che i risultati più comuni erano anomalie del corpo calloso (71%), anomalie del segnale focale della sostanza bianca (46%), allargamento laterale e del terzo ventricolo (42%), riduzione del volume della sostanza bianca (42%) e cisti periventricolari (29%). Le cisti periventricolari erano associate al primo anno di vita, ma poi sembravano fondersi con le corna frontali durante la tarda infanzia con l’allargamento delle corna frontali.

Diagnosi prenatale

Tachdjian et al., (1992) ha descritto la diagnosi prenatale di 5 casi di WHS studiati a causa di un grave ritardo di crescita intrauterino rilevato su ultrasuoni di routine. All’autopsia, i feti hanno mostrato una tipica dismorfia craniofacciale senza microcefalia. L’ipoplasia renale maggiore era l’unica anomalia viscerale costante. Difetti di fusione della linea mediana sono stati trovati in tutti, che vanno da anomalie minori come difetto del cuoio capelluto, ipertelorismo, isomerismo polmonare, mesentere comune, ipospadia e fossetta sacrale, a palatoschisi, agenesia del corpo calloso, difetto del setto ventricolare e ernia diaframmatica., L’età ossea ritardata era presente in tutti.

La zona critica per lo sviluppo di WHS si trova distale rispetto al marcatore G8 (D4S10) legato alla malattia di Huntington. Anche se Gusella et al. (1985) ha trovato l’eliminazione apparente di D4S10 quando hanno testato 7 pazienti non correlati con WHS, McKeown et al. (1987) ha riportato una famiglia in cui 2 bambini con WHS hanno mantenuto il locus D4S10 sul cromosoma eliminato., WHS nei 2 sib era il risultato della segregazione squilibrata di una traslocazione reciproca 4;12 nella madre.

Altherr et al. (1991) ha descritto una delezione molecolare in 4p a causa di una sottile traslocazione ereditaria tra i cromosomi 4 e 19, portando al fenotipo della sindrome di Wolf-Hirschhorn.

Gandelman et al. (1992) ha descritto una sottile cancellazione di 4p in un paziente con WHS. Utilizzando sonde da 4p16.3, hanno dimostrato una delezione di circa 2,5 Mb con il punto di interruzione situato a circa 80 kb distale a D4S43.

In 7 casi di WHS, Quarrell et al., (1991) ha scoperto che c’era de novo delezione o riarrangiamento di 4p; in ogni caso l’anomalia era sorta sul cromosoma paterno. Tuttavia, non è stato osservato un effetto dell’età paterna.

Anvret et al. (1991) studi molecolari riportati in 2 pazienti con WHS che hanno dimostrato che la regione critica era entro 4p16.3. La delezione era di origine materna in un paziente e di origine paterna nell’altro.

Goodship et al., (1992) descrisse una bambina di 2 anni che presentava un ritardo dello sviluppo e sottili caratteristiche dismorfiche che suggerivano la sindrome di Wolf-Hirschhorn: ipertelorismo, glabella prominente, filtro corto e bocca a forma di carpa. Sebbene l’analisi cromosomica ad alta risoluzione fosse normale nel bambino e in entrambi i genitori, l’analisi molecolare ha indicato che il bambino non aveva ereditato un allele materno di sonde da 4p16. La diagnosi prenatale nella prossima gravidanza ha mostrato che ancora una volta il feto non aveva allele materno per la mappatura delle sonde a 4p16., L’ibridazione in situ a fluorescenza (FISH) nella madre ha mostrato una traslocazione submicroscopica tra i cromosomi 4 e 10.

Estabrooks et al. (1992) ha riportato 2 famiglie con un braccio corto cromosoma 4 satellitare. Satelliti e steli normalmente si verificano sulle braccia corte dei cromosomi acrocentrici. Sebbene fossero stati riportati cromosomi nonacrocentrici satellitari, presumibilmente risultanti dalla traslocazione da un cromosoma acrocentrico, questo era il primo rapporto di coinvolgimento di 4p., Con Southern blot analysis e FISH, è stata scoperta la cancellazione della mappatura dei materiali di circa 150 kb da 4pter. In particolare, il fenotipo era normale senza segni di WHS. Estabrooks et al. (1992) ha ipotizzato che l’omologia tra sequenze di ripetizione subterminali su 4p e sequenze sui bracci corti acrocentrici possa spiegare l’origine del riarrangiamento.

Thies et al. (1992) ha riportato 3 casi di cancellazione apparentemente de novo di WHS. Studi molecolari hanno indicato che il segmento eliminato era di origine paterna in 2 e materna nell’altro.

Partington et al., (1997) individui segnalati da 3 famiglie in cui vi è stata una traslocazione che coinvolge 4p16.3. Nove individui avevano caratteristiche cliniche della sindrome di Pitt e una delezione di 4p16.3 è stata dimostrata mediante analisi di ibridazione in situ a fluorescenza in tutti gli 8 pazienti studiati. Undici pazienti avevano una “nuova” sindrome costituita da crescita eccessiva con tratti facciali pesanti e ritardo mentale da lieve a moderato. Una duplicazione di 4p16. 3 è stata trovata nei 4 soggetti studiati. Partington et al., (1997) ha suggerito che le anomalie della crescita in queste 2 famiglie potrebbero essere spiegate da un effetto di dosaggio del gene FGFR3 (134934), con una singola dose che porta al fallimento della crescita e una tripla dose alla crescita eccessiva fisica.

Wright et al. (1997) ha presentato una mappa di trascrizione della regione critica WHS (WHSCR1), una regione di circa 165 kb (circa 2 Mb dal telomero, definita da D4S166 e D4S3327) che è gene denso.

Zollino et al. (2003) ha proposto una nuova regione critica per WHS, un intervallo da 300 a 600 kb su 4p16.3 tra D4S3327 e D4S98 – D4S168 (WHSCR2; at 1.,9 Mb dal telomero), contiguo distalmente con il WHSCR1 definito da Wright et al. (1997).

Wieland et al. (2014) rivalutato i 2 maschi viventi della famiglia riportati da Wittwer et al. (1996) e Wieland et al. (2003) in cui si pensava che 3 maschi correlati come cugini di primo grado attraverso sorelle portatrici avessero una nuova sindrome da ritardo mentale legata all’X. Il cariotipo molecolare basato su array ha rivelato un riarrangiamento genomico criptico in entrambi i pazienti con delezione di circa 8,4 Mb su 4p16.3p16.1 e duplicazione di circa 3,9 Mb su 17q25. 3., FISH ha confermato i risultati dell’array e ha identificato il cromosoma derivato der(4)t(4;17) nei pazienti e la traslocazione bilanciata in entrambi i portatori femminili. Wieland et al. (2014) ha osservato che le caratteristiche chiave dei pazienti hanno soddisfatto la descrizione del WHS, incluse manifestazioni aggiuntive variabili che possono essere spiegate in parte dalla dimensione della delezione in 4p16.3. Hanno concluso che il disturbo in questa famiglia, precedentemente chiamato sindrome di Wittwer, rientra nello spettro fenotipico e genotipico di WHS.

Zollino et al., (2000) ha riportato i risultati in 16 pazienti WHS. In 11 pazienti, l’emizigosità di 4p16.3 è stata rilevata mediante analisi cromosomica prometafase convenzionale; in 4 pazienti, è stata rilevata da sonde molecolari su cromosomi apparentemente normali. Un paziente aveva cromosomi normali senza una delezione molecolare rilevabile all’interno della regione critica WHS. In ogni paziente con una delezione, la delezione è stata dimostrata terminale da FISH. Il punto di interruzione prossimale del riarrangiamento è stato stabilito mediante analisi cromosomica prometafase nei casi con una delezione visibile. Il punto di interruzione era all’interno del 4p16.,1 banda in 6 pazienti, apparentemente coincidente con la metà distale di questa banda in 5 pazienti. Gli autori hanno utilizzato una serie di cloni cosmid sovrapposti che coprono la regione 4p16.3 per stabilire l’estensione di ciascuna delle 4 eliminazioni submicroscopiche. Sono state trovate variazioni sia nella dimensione delle eliminazioni che nella posizione dei punti di interruzione. La definizione precisa del difetto citogenetico ha permesso un’analisi delle correlazioni genotipo/fenotipo in WHS, portando alla proposta di una serie di criteri diagnostici minimi. Cancellazione inferiore a 3.,5 Mb hanno determinato un fenotipo lieve, in cui le malformazioni erano assenti. L’assenza di una delezione molecolare rilevabile era ancora coerente con la diagnosi di WHS. Sulla base di queste osservazioni, è stato dedotto un fenotipo WHS “minimo”, le cui manifestazioni cliniche sono limitate al tipico aspetto facciale, lieve ritardo mentale e di crescita e ipotonia congenita.

La traslocazione t(4;8)(p16;p23), nella forma bilanciata o sbilanciata, è stata segnalata più volte (Wieczorek et al., 2000). Giglio et al., (2002) ha ritenuto che la traslocazione t(4;8) (p16;p23) possa non essere rilevata nella citogenetica di routine e ha suggerito che potrebbe essere la traslocazione più frequente dopo t (11q;22q), che è la traslocazione reciproca più comune negli esseri umani (Kurahashi et al., 2000; cfr. 609029). Giglio et al. (2002) ha mostrato che i soggetti con der(4) avevano WHS, mentre i soggetti con der (8) hanno mostrato uno spettro più lieve di caratteristiche dismorfiche. Due coppie di molti cluster di geni del recettore olfattivo (O) si trovano vicini l’uno all’altro, sia su 4p16 che su 8p23. Giglio et al., (2001) ha dimostrato che un polimorfismo di inversione della regione OR a 8p23 gioca un ruolo cruciale nella generazione di squilibri cromosomici attraverso scambi meiotici insoliti. Le loro scoperte hanno spinto Giglio et al. (2002) per indagare se i polimorfismi di inversione correlati O a 4p16 e 8p23 potrebbero anche essere coinvolti nell’origine della traslocazione t(4;8) (p16;p23). In 7 soggetti (5 dei quali rappresentavano casi de novo ed erano di origine materna), inclusi individui con traslocazioni sbilanciate ed equilibrate, Giglio et al., (2002) ha dimostrato che i breakpoint rientravano nei cluster 4p e 8p O gene. Esperimenti di PESCE con sonde cromosomiche artificiali batteriche (BAC) hanno rilevato inversioni submicroscopiche eterozigoti di entrambe le regioni 4p e 8p in tutte e 5 le madri dei soggetti de novo. Inversioni eterozigoti su 4p16 e 8p23 sono state rilevate rispettivamente nel 12,5% e nel 26% dei soggetti di controllo, mentre il 2,5% di essi è stato valutato come doppiamente eterozigote.

Per definire il fenotipo distintivo WHS e mapparne le manifestazioni cliniche specifiche, Zollino et al. (2003) ha studiato un totale di 8 pazienti portatori di un 4p16.,3 microdeletion. L’estensione di ciascuna delezione è stata stabilita da FISH, con un contig cosmid che copre l’intera regione genomica da MSX1 (142983) nella metà distale di 4p16.1 al locus subtelomerico D4S3359. Le eliminazioni erano 1,9-3,5 Mb e tutte erano terminali. Tutti i pazienti presentavano un fenotipo lieve, in cui le malformazioni maggiori erano generalmente assenti. La circonferenza della testa era normale per altezza nei 2 pazienti con le eliminazioni più piccole (1,9 e 2,2 Mb). La regione critica WHS finora accettata, un intervallo di 165 kb su 4p16.3 definito dai loci D4S166 e D4S3327 (Wright et al.,, 1997) è stato completamente conservato nel paziente con la delezione 1.9-Mb, nonostante un tipico fenotipo WHS. La delezione in questo paziente ha attraversato la regione cromosomica da D4S3327 al telomero. Clinicamente, il fenotipo distintivo di WHS è stato definito dalla presenza di aspetto facciale tipico, ritardo mentale, ritardo della crescita, ipotonia congenita e convulsioni. Questi segni rappresentano i criteri diagnostici minimi per WHS. Questo fenotipo di base è stato trovato da Zollino et al. (2003) per mappare distale alla regione critica accettata in quel momento. Zollino et al., (2003) ha proposto una nuova regione critica per WHS, che hanno designato WHSCR2, come intervallo da 300 a 600 kb su 4p16.3 tra D4S3327 e D4S98 – D4S168, contiguo distalmente con il WHSCR definito da Wright et al. (1997). Tra i geni candidati già descritti per WHS, gli autori hanno considerato LETM1 (604407) probabilmente coinvolto patogeneticamente nelle convulsioni. Sulla base dell’analisi di correlazione genotipo-fenotipo, hanno raccomandato di dividere il fenotipo WHS in 2 entità cliniche distinte, una forma “classica” e una “lieve”.

Nieminen et al., (2003) ha esaminato la dentatura e la presenza del gene MSX1 (HOX7) (142983) in 8 pazienti finlandesi con anomalie di 4p, di cui 7 con WHS. Cinque dei pazienti WHS hanno presentato agenesia di diversi denti, suggerendo che l’oligodontia può essere una caratteristica comune, anche se in precedenza non ben documentata, di WHS. Dall’analisi FISH, i 5 pazienti con oligodontia mancavano di 1 copia di MSX1, mentre gli altri 3 avevano entrambe le copie. Uno dei pazienti di quest’ultimo gruppo era l’unico che aveva la palatoschisi. Nieminen et al., (2003) ha concluso che l’aploinsufficienza per MSX1 funge da meccanismo che causa l’agenesia dentale selettiva, ma di per sé non è sufficiente a causare fessure orali.

Van Buggenhout et al. (2004) ha riportato 6 pazienti con piccole delezioni del cromosoma 4p che coprono o fiancheggiano la regione critica del WHS, 5 dei quali presentavano lievi caratteristiche fenotipiche del WHS. Due pazienti con piccole delezioni interstiziali hanno permesso un ulteriore perfezionamento della mappa fenotipica della regione. Queste analisi hanno individuato l’emizigosità del gene WHSC1 (602952) come causa del tipico aspetto facciale WHS., I risultati hanno indicato che le altre caratteristiche chiave (microcefalia, palatoschisi e ritardo mentale) derivano probabilmente dall’aploinsufficienza di più di 1 gene nella regione e sono quindi veri fenotipi della sindrome genica contigua. I punti di interruzione nelle 3 eliminazioni terminali identificate in questo studio hanno coinciso con le lacune nella sequenza di bozza del genoma umano. Van Buggenhout et al., (2004) ha dimostrato che 1 di queste lacune contiene un cluster di geni del recettore olfattivo, suggerendo che le ripetizioni a bassa copia non solo mediano le ricombinazioni meiotiche ectopiche ma sono anche siti di suscettibilità per le delezioni terminali.

Rodriguez et al. (2005) ha riportato una ragazza di 4 anni con una delezione subtelomerica di 4p16.3 che aveva un tipico aspetto facciale WHS, crescita e ritardo psicomotorio e 2 episodi di convulsioni febbrili. PESCE ha rivelato che il 1.,La delezione di 9 Mb in questo paziente è stata dal marcatore D4S3327 al telomero, supportando così la regione critica WHS più distale (WHSCR2) proposta da Zollino et al. (2003).

Maas et al. (2008) ha utilizzato l’ibridazione genomica comparativa di array ad alta risoluzione per analizzare il DNA di 21 pazienti WHS con delezioni 4p pure, di cui 8 con una delezione citogeneticamente visibile e 13 con una delezione submicroscopica. In precedenza erano stati segnalati otto pazienti. Sei avevano eliminazioni 4p terminali classiche di dimensioni variabili da 1,9 a 30 Mb, ma 1 paziente con caratteristiche cliniche lievi aveva un 1.,4-Mb cancellazione, il più piccolo mai segnalato. Le delezioni interstiziali sono state identificate in 4 pazienti. Per confronto dei fenotipi e delle eliminazioni, Maas et al. (2008) posizionato i geni che causano microcefalia e ritardo della crescita tra 0,3 e 1,4 Mb nella regione 4pter.

Kerzendorfer et al. (2012) ha studiato 3 linee cellulari di pazienti WHS con diverse delezioni del cromosoma 4p16., Le linee cellulari hanno mostrato una delezione variabile dei geni SLBP (602422) e/o NELFA (606026), a seconda delle dimensioni della delezione, come evidenziato da studi di espressione proteica. Entrambi questi geni sono coinvolti nella biogenesi degli istoni. Tutte le linee cellulari dei pazienti hanno mostrato una progressione ritardata dalla fase S alla fase M del ciclo cellulare, nonché livelli ridotti di istoni associati alla cromatina dopo la replicazione del DNA rispetto alle cellule wildtype, coerenti con la sottoespressione dei geni SLBP e NELFA. Ciò è stato associato ad un aumento dell’espressione dell’istone chaperone H3 non associato alla cromatina (vedere, ad es.,, IST1H3A, 602810). Le cellule dei pazienti hanno anche mostrato una replicazione del DNA difettosa e una maggiore sensibilità alla camptotecina, che induce rotture del DNA a doppio filamento. I risultati hanno fornito un meccanismo per la progressione alterata del ciclo cellulare e la replicazione alterata del DNA che può contribuire alle caratteristiche cliniche del WHS, come il ritardo della crescita e la microcefalia.

Nei topi, gli omologhi dei geni coinvolti nel WHS mappano al cromosoma 5 in una regione di synteny conservato con 4p16.3 umano. Naf et al., (2001) ha generato e caratterizzato 5 linee di topo con delezioni indotte da radiazioni che coprono la regione sintenica WHSCR. Simili ai pazienti con WHS, questi animali erano ritardati della crescita, suscettibili alle convulsioni e mostravano anomalie della linea mediana (chiusura del palato, attorcigliamenti della coda), craniofacciali e oculari (colobomi, opacità corneali). Altri fenotipi includevano ipoplasia cerebellare e una corteccia cerebrale accorciata. L’espressione dei tratti simili a WHS era variabile e influenzata dallo sfondo della deformazione e dalla dimensione della cancellazione.

Nimura et al., (2009) ha dimostrato che l’istone metiltransferasi H3K36me3-specifica Whsc1 (602952) funziona nella regolazione trascrizionale insieme a fattori di trascrizione dello sviluppo i cui difetti si sovrappongono alla malattia umana WHS. Nimura et al. (2009) ha scoperto che il topo Whsc1, 1 di 5 omologhi putativi Set2, ha governato H3K36me3 lungo euchromatin associando i fattori di trascrizione specifici del tipo cellulare Sall1 (602218), Sall4 (607343) e Nanog (607937) nelle cellule staminali embrionali e Nkx2-5 (600584) nei cuori embrionali, regolando l’espressione dei loro geni bersaglio., I topi Whsc1-carenti hanno mostrato ritardo della crescita e vari difetti della linea mediana simili a WHS, incluse anomalie cardiovascolari congenite. Gli effetti dell’aploinsufficienza Whsc1 sono stati aumentati nei cuori mutanti eterozigoti Nkx2-5, indicando il loro legame funzionale. Nimura et al. (2009) ha proposto che WHSC1 funzioni insieme a fattori di trascrizione dello sviluppo per prevenire la trascrizione inappropriata che può portare a varie fisiopatologie.

McQuibban et al., (2010) ha identificato il gene Drosophila CG4589 come ortholog di LETM1 (604407), che hanno considerato un gene candidato per le convulsioni viste in WHS. Gli autori hanno analizzato gli effetti della downregolazione del gene CG4589, che hanno ribattezzato DmLETM1, sulla funzione mitocondriale in vivo e in vitro. L’inattivazione condizionale della funzione DmLETM1 in tessuti specifici ha provocato irruvidimento dell’occhio adulto, gonfiore mitocondriale e letalità dello sviluppo nelle larve di terzo stadio, probabilmente il risultato di mitofagia deregolamentata., La downregolazione neuronale-specifica di DmLETM1 ha determinato una compromissione del comportamento locomotore nella mosca e una riduzione del rilascio sinaptico del neurotrasmettitore. DmLETM1 integrato crescita e mitocondriale K + / H + scambio (KHE) attività in lievito carente per LETM1. Gli autori hanno proposto che DmLETM1 funzioni come osmoregolatore mitocondriale attraverso la sua attività di scambio mitocondriale K+/H+ e possa spiegare parte del fenotipo patofisiologico WHS.,

De Die-Smulders e Engelen (1996) hanno descritto una donna di 50 anni con cifoscoliosi e manifestazioni cliniche tipiche della sindrome di Pitt che è stata trovata per avere la duplicazione del segmento 11q22-q23. Altri membri della famiglia non erano cariotipici.