Efficacia e tossicità: Revisione della letteratura
Sebbene il PBT abbia generato molto entusiasmo, la sua utilità può essere meglio confermata da studi clinici. Sfortunatamente, non ci sono studi randomizzati completati che confrontano direttamente 3D-CRT o IMRT con PBT, e quindi dobbiamo fare affidamento principalmente su studi a braccio singolo.,
Il Loma Linda University Medical Center (Loma Linda, CA) è stato il primo centro ad aprire una struttura protonica ospedaliera nel 1990 e ha riportato la prima grande esperienza a braccio singolo.13 Gli autori hanno analizzato 1255 pazienti, 731 dei quali hanno ricevuto 3D-CRT più un boost con PBT e 524 dei quali hanno ricevuto solo PBT. Sono stati inclusi pazienti con carcinoma prostatico a basso, intermedio e ad alto rischio. Utilizzando i criteri di consenso dell’American Society for Therapeutic Radiology Oncology, la sopravvivenza biochemical failure free (BCFF) a 5 e 8 anni è stata rispettivamente del 75% e del 73%., Ancora più importante, c’erano tassi molto bassi di radioterapia Oncologica Gruppo di grado 3 o superiore morbilità: 1% genito-urinario (GU) e 0,2% GI. Per mettere questi numeri in prospettiva, i pazienti trattati con IMRT presso il nostro istituto avevano 6% GU e 1% GI grado 3 o superiore morbilità.14
Il Proton Research Oncology Group 9509 ha testato l’ipotesi che l’aumento delle dosi di radiazioni consegnate agli uomini con cancro alla prostata in fase iniziale migliorerebbe i risultati clinici.15 Tuttavia, ha raggiunto più di questo obiettivo dichiarato in quanto includeva la spinta PBT dopo la terapia con fotoni., Sono stati inclusi uomini con carcinoma prostatico T1b-T2b e PSA ≤ 15 ng/mL. Tutti gli uomini 393 hanno ricevuto 50.4 Gy consegnati con fotoni in frazioni 1.8-Gy alla prostata e alle vescicole seminali. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere un aumento di PBT di 19,8 GyE o 28,8 GyE in frazioni di 1,8 GyE. Nessun paziente ha ricevuto terapia di soppressione degli androgeni con radioterapia. A 10 anni, i tassi di Phoenix Consensus Definition biochemical Failure (BF) erano del 32% rispetto al 17% per le radiazioni convenzionali e ad alte dosi, rispettivamente (P < .001)., Il due per cento dei pazienti in entrambi i bracci ha avuto tossicità tardiva di grado ≥ 3 GU e l ‘ 1% dei pazienti nel braccio ad alte dosi ha avuto tossicità tardiva di grado ≥ 3 GI. In contrasto con gli studi di aumento della dose condotti con 3D-CRT, questo aumento della dose di PBT è stato ottenuto senza un aumento della morbilità tardiva urinaria o rettale di grado ≥ 3, come mostrato nella Tabella 1.
Coen e colleghi16 hanno effettuato un’analisi retrospettiva comparativa utilizzando una metodologia case-matched. I tassi BF a 8 anni, utilizzando la definizione Phoenix, erano rispettivamente del 7,7% e del 16,1% per PBT e brachiterapia., Questa differenza non era significativa quando stratificata per gruppo di rischio (P = .42).16
In uno studio PBT prospettico multi-istituzionale di fase II incentrato sulla tossicità rettale, nessun paziente ha avuto tossicità rettale acuta o tardiva di grado 3 e solo l ‘ 1% dei pazienti ha avuto tossicità urinaria tardiva di grado 3 utilizzando i criteri di tossicità comuni del National Cancer Institute (NCI).17 Il tasso di sopravvivenza di Phoenix BCFF a 3 anni è stato del 94% in una coorte di pazienti con cancro alla prostata a basso e intermedio rischio, solo il 28% dei quali ha ricevuto una terapia ormonale.,
Mendenhall e colleghi18 hanno pubblicato i primi risultati di tre studi prospettici di PBT per il cancro alla prostata a basso, intermedio e ad alto rischio. In questo studio, ogni gruppo di rischio ha subito un piano di trattamento prescritto separatamente, con solo il gruppo ad alto rischio che riceve la privazione degli androgeni. La sopravvivenza libera da progressione a 2 anni per l’intera coorte è del 99%, mentre le tossicità GU e GI di grado 3 erano simili all ‘ 1,8% (tutte transitorie) e allo 0,5%, rispettivamente., Anche se non direttamente comparabili, questi risultati di tossicità appaiono più favorevoli rispetto ai risultati comunemente riportati con 3D-CRT o IMRT.
Recentemente, due analisi retrospettive ben pubblicizzate hanno messo in discussione questi potenziali benefici del PBT e hanno ricevuto un’enorme quantità di pubblicità. Il primo si basava sul database SEER (Surveillance, epidemiology and end Results) del NCI.19 Gli autori hanno confrontato la morbilità e il controllo della malattia tra IMRT, 3D-CRT e PBT, utilizzando la corrispondenza del punteggio di propensione., Hanno scoperto che i pazienti sottoposti a IMRT rispetto a PBT avevano significativamente meno probabilità di sottoporsi a una procedura correlata al GI o di avere una nuova diagnosi GI rispetto a quelli sottoposti a PBT, e quindi hanno concluso che l’IMRT era associato a una minore morbilità GI. Tuttavia, tra i diversi difetti di questo studio, il più fondamentale è stato che i surrogati di esito (cioè le richieste di colonscopia) sono stati utilizzati per misurare i tassi di tossicità., Questo sarebbe un surrogato impreciso per qualsiasi popolazione, ma è particolarmente così nei pazienti PBT, molti dei quali cercano specificamente questa tecnologia avanzata e viaggiano in un centro specializzato. Questa è la stessa popolazione che potrebbe anche essere più vigile sulle raccomandazioni di screening della colonscopia, e quindi riceverebbe più procedure e diagnosi GI. Inoltre, il tasso di diagnosi e procedure GI era quasi statisticamente diverso al basale. Pertanto, questo studio non deve essere utilizzato per trasmettere informazioni importanti sulla morbilità ai pazienti che indagano.,
Nel secondo studio, Yu e colleghi20 hanno identificato 27.647 uomini, 553 (2%) dei quali hanno ricevuto PBT e 27.094 (98%) dei quali hanno ricevuto IMRT, all’interno del database Medicare. Rispetto ai pazienti trattati con IMRT, i pazienti trattati con PBT erano più giovani, più sani e provenienti da aree più ricche. La mediana Medicare rimborso è stato di $32.428 per PBT e IM 18.575 per IMRT. Sebbene la PBT sia stata associata a una riduzione statisticamente significativa della tossicità GU a 6 mesi (5,9% vs 9,5%; P = .03), da 12 mesi non c’era alcuna differenza tra i due (18,8% vs 17,5%; P = .66)., Allo stesso modo non è stata osservata alcuna differenza significativa nel GI o in altre tossicità a 12 mesi dopo il trattamento. Tuttavia, inerente a questa analisi è stato il tentativo di trarre conclusioni valide sugli endpoint che questo database non è stato progettato per misurare. Molti parametri di tossicità che sono stati inclusi sono generalmente non correlati alla radioterapia, tra cui l’infezione GU, disfunzione del tratto superiore e disturbi sistemici. In questa analisi non sono state prese in considerazione tossicità comuni per la radioterapia come la vescica irritativa, gli effetti collaterali di svuotamento rettale e il sanguinamento rettale che non ha provocato trasfusioni., L’inclusione di codici di tossicità non correlati alla radioterapia, escludendo gli effetti collaterali più comuni, renderebbe i risultati più simili che diversi.21
I pochi studi sulla qualità della vita hanno mostrato alcuni vantaggi per il PBT rispetto ai trattamenti convenzionali per quanto riguarda gli effetti collaterali acuti, ma questi sono stati modesti., Uno studio multi-istituzionale ha raccolto prospetticamente dati sulla qualità della vita (QoL) per confrontare PBT con 3D-CRT e IMRT utilizzando strumenti convalidati (Prostate Cancer Symptom Indices scale e Expanded Prostate Cancer Index Composite) per valutare la tossicità intestinale e urinaria riportata dal paziente.22 pazienti con PBT hanno riportato una morbilità intestinale acuta minima, mentre gli altri due gruppi hanno riportato una significativa diminuzione iniziale del QoL intestinale. Entro 24 mesi, tuttavia, tutte e tre le coorti hanno riportato decrementi piccoli ma clinicamente significativi nella QoL intestinale., Nessuna delle tre coorti ha riportato un calo della QoL urinaria a 24 mesi.
Anche il rischio di sviluppare una neoplasia secondaria dopo la radioterapia è preoccupante, poiché studi basati sulla popolazione hanno dimostrato un aumentato rischio di diversi tumori, in particolare il cancro del retto e della vescica, in pazienti sottoposti a EBRT per cancro alla prostata.23 PBT si traduce in una dose di radiazioni significativamente inferiore ai tessuti normali circostanti, riducendo così il rischio di neoplasie secondarie., Tuttavia, vi è una maggiore dispersione di neutroni che deriva dalla particella protonica più pesante che può portare ad un aumento del rischio di neoplasie secondarie. Sebbene non siano attualmente disponibili studi ampi e basati sulla popolazione, la letteratura attuale sembra favorire il PBT. Un recente studio che ha utilizzato la modellazione del rischio per confrontare IMRT e PBT basato principalmente sull’esposizione al dosaggio degli organi a rischio ha stimato che il PBT ha ridotto il rischio di neoplasie secondarie dal 26% al 39%.,24 In uno studio di coorte retrospettivo abbinato, Chung e colleghi25 hanno confrontato il rischio di malignità secondaria in 1450 pazienti trattati con PBT dal 1974 al 2001 presso l’Harvard Cyclotron Laboratory (Cambridge, MA) con pazienti trattati con terapia fotonica nel SEER cancer registry. I pazienti sono stati confrontati per età alla radioterapia, anno di trattamento, istologia del cancro e sito di trattamento con un minimo di 1 anno di follow-up. Hanno scoperto che le seconde neoplasie si sono verificate solo nel 6,4% dei pazienti con protoni rispetto al 12,8% dei pazienti con fotoni.,25 In un aggiornamento, gli autori aggiustati per sesso, età al trattamento, sito primario, e anno di diagnosi. Hanno scoperto che il rapporto di rischio aggiustato di un cancro secondario in via di sviluppo per un paziente trattato con radiazioni protoniche rispetto alla radiazione fotonica era 0,52 (P = .009).26
In sintesi, il PBT presenta notevoli vantaggi dosimetrici teorici rispetto al fotone EBRT. La letteratura disponibile consiste principalmente di studi prospettici di fase II e studi retrospettivi, che mostrano risultati di trattamento favorevoli per il cancro alla prostata localizzato utilizzando PBT., Anche se non ci sono studi randomizzati controllati per la revisione in questo momento, c’è un attuale studio di fase III aperto (Proton Therapy vs IMRT per il cancro alla prostata a basso o basso rischio intermedio; NCT01617161) che aiuterà a chiarire il valore clinico di PBT rispetto a IMRT. Tuttavia, questo sarà possibile solo se i pazienti accettano la randomizzazione, che a volte è difficile per coloro che percorrono lunghe distanze, in particolare con il desiderio di ricevere PBT.