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Le piastrine sono piccole (2-3 µm di diametro) cellule anucleate e altamente specializzate che sono meglio conosciute per il loro ruolo nell’emostasi e nella trombosi. Partecipano a una vasta gamma di processi fisiopatologici, tra cui angiogenesi, crescita e metastasi tumorali, risposte immunitarie innate e adattative e patologie associate all’infiammazione cronica come l’aterosclerosi1. Le piastrine svolgono un ruolo importante in tutte le fasi dello sviluppo della lesione aterosclerotica: inizio, progressione e stabilità2., In particolare, queste cellule hanno un ruolo cruciale nell’aterotrombosi e nei successivi eventi cardiovascolari acuti innescati dalla rottura o dall’erosione della placca. Il controllo della reattività piastrinica è considerato un obiettivo chiave nella prevenzione di eventi cardiovascolari acuti ed è attualmente raggiunto attraverso l’inibizione dell’attivazione piastrinica, dell’aggregazione o di ambo2,3.,

Le piastrine sono prodotte attraverso un processo unico e altamente insolito in cui la cellula precursore poliploide molto grande (fino a 50-60 µm di diametro), chiamata megacariocita, perde (o, secondo un’ipotesi alternativa, si disintegra in) piastrine. Questo processo si verifica principalmente nel midollo osseo, dove i megacariociti estendono lunghi processi citoplasmatici in sinusoidi vascolari4. Normalmente, i megacariociti rappresentano una percentuale molto bassa di cellule del midollo osseo. L’aumento della domanda di piastrine stimola la produzione di megacariociti nel midollo osseo, portando ad un aumento della generazione di piastrine., Mutazioni che portano alla disregolazione della produzione di megacariociti possono portare a una sovrapproduzione di piastrine, come nella trombocitosi essenziale,o a trombocitopenia grave in condizioni come la trombocitopenia amegacariocitica congenita5. Entrambe le condizioni possono essere pericolose per la vita: la trombocitopenia può portare alla morte a causa di un aumentato rischio di sanguinamento e la trombocitemia può causare la morte attraverso un aumentato rischio di infarto miocardico e ictus occlusivo. A causa del suo potenziale traslazionale, la regolazione della produzione di megacariociti è un’area di ricerca molto attiva., La produzione di megacariociti è regolata da molteplici fattori di crescita, di cui la segnalazione di trombopoietina attraverso il suo recettore c-MPL è la più nota e probabilmente la più importante.

Mentre la trombocitemia è un fattore di rischio meno noto per la trombosi, il metabolismo delle lipoproteine e del colesterolo disturbato è un importante fattore di rischio per la trombosi associata all’aterosclerosi. Il colesterolo è un componente chiave della membrana cellulare e la sua concentrazione ha un profondo effetto sull’assemblaggio della membrana dei complessi proteici di segnalazione e, di conseguenza, sulla funzione cellulare., Di conseguenza, le cellule di mammifero hanno evoluto complessi meccanismi di feedback per garantire un apporto sufficiente di colesterolo ma prevenire il suo accumulo eccessivo. Nella dislipidemia e / o nell’infiammazione cronica, questi meccanismi omeostatici falliscono in cellule come i macrofagi nelle lesioni aterosclerotiche. Ciò può portare ad un accumulo di macrofagi nella parete arteriosa e alla progressione della lesione aterosclerotica, successiva rottura o erosione—innescando così l’aterotrombosi., È interessante notare che è stato anche dimostrato che la dislipidemia aumenta il rischio di eventi trombotici fatali aumentando la reattività piastrinica attraverso diversi meccanismi2.

In questo numero di Nature Medicine, Murphy et al.6 ora collega due aree di ricerca apparentemente separate, la produzione di piastrine e il metabolismo del colesterolo e rivela un meccanismo precedentemente sconosciuto con cui è regolata la megacariopoiesi., Mostrano che il metabolismo disturbato del colesterolo nelle cellule precursori dei megacariociti può portare alla loro maggiore proliferazione, all’espansione del pool di megacariociti e alla trombocitemia in condizioni in cui la concentrazione di lipoproteine a bassa densità (LDL, un vettore di colesterolo “cattivo”) in circolazione è sostanzialmente aumentata. Ciò si traduce in un aumento del rischio di trombosi e sviluppo accelerato di aterosclerosi in un modello murino della malattia.

Le nuove scoperte di Murphy et al.,6 si basano su studi degli ultimi due decenni che hanno portato a una comprensione più chiara dei meccanismi di trasporto inverso del colesterolo e dell’efflusso cellulare del colesterolo, e quindi del sovraccarico di colesterolo nelle cellule, specialmente nei macrofagi7. In particolare, questi studi hanno coinvolto più membri di una famiglia di proteine transmembrane cellulari altamente conservate, trasportatori di cassette leganti ATP (ABC), nei processi di traffico lipidico cellulare8,9., Ad esempio, due proteine di questa famiglia, ABCA1 e ABCG1, sono responsabili della maggior parte dell’efflusso del colesterolo dei macrofagi verso accettori proteici come ApoA-I e apoE o lipoproteine ad alta densità (HDL, un vettore di colesterolo “buono”). Il ruolo cruciale dei trasportatori ABC nella funzione cellulare e nella fisiologia è evidente dalle patologie associate alle mutazioni dei geni che codificano i membri di questa famiglia.,

Un altro membro della famiglia, ABCG4, può promuovere l’efflusso del colesterolo cellulare in HDL, ma fino a poco tempo fa nessuno aveva dimostrato in modo convincente il ruolo biologico per ABCG4. Murphy et al.6 ora fornire nuove intuizioni sulla funzione di ABCG4, e questi risultati derivano da un’altra recente scoperta interessante. Per mezzo secolo, è stato noto che esiste una forte connessione clinica tra l’alta conta dei leucociti nel sangue e un esito negativo degli eventi cardiovascolari10., Sebbene questa connessione possa teoricamente essere spiegata dal fatto che la leucocitosi è semplicemente un marker di infiammazione, gli studi sugli animali suggeriscono che la leucocitosi può essere indotta dalla dislipidemia e quindi contribuire direttamente all’aterosclerosi e alla trombosi. Diversi anni fa, Alan Tall ei suoi colleghi hanno iniziato a svelare la connessione tra ipercolesterolemia, efflusso di colesterolo cellulare e leucocitosi., In una serie di studi eleganti, hanno dimostrato che l’efflusso di colesterolo carente causato dall’assenza di espressione di ABCA1 e ABCG1 porta a leucocitosi pronunciata a causa di una drammatica espansione della popolazione di cellule staminali e progenitrici nel midollo osseo11,12. Questi studi hanno portato alla conclusione che i ruoli tradizionali dei trasportatori HDL e ABC nell’efflusso del colesterolo sono meccanicamente legati alle note funzioni antinfiammatorie e immunosoppressive dell’HDL.

Murphy et al.,6 ora mostrano che un difetto di efflusso di colesterolo causato da carenza di ABCG4 nel midollo osseo porta alla trombocitosi, un fenotipo protrombotico e aterosclerosi accelerata nei topi iperlipidemici inclini all’aterosclerosi. Sorprendentemente, ABCG4 era assente nelle piastrine e nelle lesioni aterosclerotiche. Invece, gli autori hanno scoperto che ABCG4 era altamente espresso nei progenitori dei megacariociti del midollo osseo., In assenza di ABCG4, queste cellule hanno mostrato un efflusso difettoso del colesterolo in HDL, una maggiore espressione della superficie cellulare del recettore della trombopoietina (c-MPL), una maggiore proliferazione e megakarypoiesis (Fig. 1). Meccanicamente, gli autori hanno dimostrato che questi effetti potrebbero essere spiegati dalla ridotta attività della chinasi della famiglia Src sensibile al colesterolo Lyn e dall’interruzione di un ciclo di feedback negativo che sopprime l’espressione di c-MPL in assenza di ABCG4. Di interesse clinico, Murphy et al.,6 ha mostrato che le infusioni di HDL hanno ridotto la conta piastrinica nei topi con deficit di recettori LDL e in un modello murino di neoplasia mieloproliferativa in modo ABCG4-dipendente, suggerendo fortemente che le infusioni di HDL possono offrire un nuovo approccio per controllare la trombocitosi e prevenire eventi trombotici associati ad un aumento della produzione piastrinica.

Questo studio può anche suggerire un nuovo approccio per trattare gli eventi cardiovascolari correlati alle piastrine., Le strategie attuali si basano principalmente sull’inibizione diretta della funzione piastrinica e comprendono l’inibitore della cicloossigenasi-1 piastrinica, gli antagonisti del recettore ADP piastrinico e gli antagonisti dell’integrina aIIbß3 del recettore del fibrinogeno piastrinico. Tuttavia, c’è ancora bisogno di approcci alternativi che si basano maggiormente sull’induzione di cambiamenti nella produzione e nella fisiologia piastrinica, che sono eventi importanti che portano all’occlusione dell’arteria coronaria2,3. Lo svantaggio dell’approccio suggerito dal lavoro di Murphy et al.,6 è che richiede infusione endovenosa di HDL ricombinante o ApoA-I privo di lipidi, che viene rapidamente convertito in HDL in circolazione. Tuttavia, nuovi farmaci orali sperimentali, sia quelli che stimolano la produzione di ApoA-I o ApoA-I mimetici, sono già stati testati in studi sull’uomo e possono superare questa limitazione. Un’altra possibilità interessante è quella di valutare l’effetto del tolimidone, un attivatore allosterico Lyn chinasi oralmente biodisponibile, sulla trombocitosi nei pazienti., Poiché ABCG4 ha un pattern limitato di espressione tissutale, può anche essere interessante verificare se l’approccio inverso, vale a dire l’inibizione della funzione ABCG4 da parte di specifici anticorpi bloccanti, può promuovere la megacariopoiesi e aumentare la conta piastrinica in pazienti con trombocitopenia nei quali il trattamento con trombopoietina umana ricombinante non ha mostrato alcun beneficio. Resta da vedere se questo trattamento “colesterolo buono” può essere applicato oltre il suo potenziale ruolo nella regressione dell’aterosclerosi.