Abstract
Background e scopo. La leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) è una malattia debilitante del sistema nervoso centrale causata dal poliomavirus onnipresente JC (JCV) in ospiti immunocompromessi. Negli ultimi anni è emersa una nuova sottopopolazione di pazienti a rischio di PML, a causa del crescente uso di terapie immunomodulatorie o immunosoppressive nelle malattie autoimmuni come la sclerosi multipla (SM)., L’indice anticorpale anti-JCV viene utilizzato come strumento di stratificazione per valutare il rischio di sviluppare PML. L’obiettivo di questo studio era descrivere retrospettivamente la prevalenza di anticorpi anti-JCV nella popolazione di SM a Cipro. Metodo. Abbiamo raccolto retrospettivamente i dati demografici di 214 pazienti con SM a Cipro che sono stati sottoposti a screening per gli anticorpi anti-JCV utilizzando il test STRATIFY JCV™ tra settembre 2011 e giugno 2018., L’analisi di regressione logistica è stata utilizzata per esaminare l’effetto delle variabili demografiche sulla sieropositività e sono stati utilizzati test bivariati per valutare l’associazione tra caratteristiche demografiche e indice JCV AI. Risultato. Sono stati testati un totale di 214 pazienti affetti da SM a Cipro. La prevalenza complessiva degli anticorpi anti-JCV è stata del 45,8% (intervallo di confidenza al 95% 37,2% -55,8%). Non siamo riusciti a stabilire un’associazione significativa tra sieropositività e aumento dell’età o del sesso. Nell’analisi del sottogruppo di pazienti trattati con natalizumab, il tasso annuale di sieroconversione è stato del 4,5%. Conclusione., La sieroprevalenza complessiva degli anticorpi anti-JCV nei pazienti con SM a Cipro utilizzando il test STRATIFY JCV è stata inferiore alla media riportata a livello mondiale. Sebbene precedentemente riportato, nel nostro studio, la sieropositività dell’anticorpo anti-JCV non era associata all’aumento dell’età o del sesso.
1. Introduzione
La leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) è una malattia devastante del sistema nervoso centrale, che è stata descritta per la prima volta in pazienti con neoplasie ematologiche nel 1958 . Nel 1971, il polyomavirus JC (JCV) è stato identificato come agente eziologico .,
Il JCV è un virus ubiquitario, con sieroprevalenza anticorpale anti-JCV che varia dal 39% al 91% a seconda della dimensione del campione, della metodologia del test e dei dati demografici della popolazione studiata . JCV è altamente specifico per gli esseri umani. C’è solo un sierotipo principale, ma ci sono almeno sette genotipi principali .
I meccanismi dell’infezione da JCV nell’uomo non sono completamente compresi, ma si presume che il virus causi un’infezione subclinica e rimanga in uno stato latente in soggetti sani ., Tuttavia, nell’ospite immunocompromesso, come nei pazienti con HIV o neoplasie linfoidi, la riattivazione del JCV può causare una distruzione litica degli oligodendrociti, con conseguente PML .
Si pensa che le particelle virali del JCV siano ingerite o inalate e inizialmente infettino le cellule endoteliali del rene, stabilendo un’infezione subclinica persistente o latente. A un certo punto, JCV può sfuggire nella circolazione periferica e infettare le cellule di stirpe ematopoietica,come le cellule B., Usando le vie ematogene, il JCV può quindi entrare nel sistema nervoso centrale causando un’infezione litica degli oligodendrociti . JCV può anche essere rilevato in astrociti reattivi e macrofagi. La caratteristica più importante dell’infezione da JCV nel cervello è la demielinizzazione .
La più grande popolazione a rischio di PML è quella dei pazienti HIV+. Sebbene l’introduzione della terapia antiretrovirale combinata abbia portato a una significativa diminuzione dell’incidenza di PML, circa l ‘ 80% dei 9675 casi di PML negli Stati Uniti tra il 1998 e il 2005 sono stati attribuiti all’HIV., La seconda popolazione più grande, costituita da circa il 10% dei casi di PML nello stesso periodo, era costituita da pazienti con neoplasie ematologiche .
Negli ultimi anni è emersa una nuova popolazione a rischio di sviluppare PML a causa del crescente uso di trattamenti immunosoppressivi e immunomodulatori per le malattie autoimmuni . Mentre un numero significativo di farmaci è noto per causare PML, natalizumab, un anticorpo monoclonale utilizzato nel trattamento della sclerosi multipla recidivante-remittente e della malattia di Crohn da moderata a grave, è associato a un rischio particolarmente elevato ., I fattori di rischio dello sviluppo della PML associata a natalizumab sono l’aumento della durata del trattamento con natalizumab, l’uso precedente di immunosoppressori e un alto indice di anticorpi anti-virus JC .
Nel più ampio studio epidemiologico multinazionale (studio JEMS) della sieropositività degli anticorpi anti-JCV nella SM, con un totale di 7724 pazienti con SM provenienti da 10 paesi, la prevalenza complessiva degli anticorpi anti-JCV è stata del 57,1%. La prevalenza aumentava con l’età ed era più bassa nelle femmine. Sebbene la prevalenza differisse per paese, non è stato possibile determinare un modello geografico apparente ., Una recente revisione sistematica della prevalenza mondiale dell’anticorpo JCV nei pazienti con SM e neuromielite optica, è interessante notare che anche la prevalenza è stata del 57,1% .
L’obiettivo primario del presente studio è descrivere la prevalenza di anticorpi anti-JCV nei pazienti con SM a Cipro.
2. Metodi
Lo studio è stato approvato dal Comitato Nazionale di bioetica di Cipro.,
Abbiamo valutato retrospettivamente il database di pazienti con SM sottoposti a screening per l’anticorpo anti-JCV presso l’Istituto di Neurologia e Genetica di Cipro (CING) a Cipro durante il periodo tra settembre 2011 e giugno 2018. Il CING è un centro di riferimento terziario per la SM a Cipro, dove la maggior parte dei pazienti con SM nell’isola sono seguiti.
Il test degli anticorpi anti-JCV è stato eseguito utilizzando il test ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay) in due fasi, STRATIFY JCV™, che è considerato il gold standard . Sono stati valutati anche i dati demografici (età e sesso) e l’indice anticorpale., La prevalenza di anticorpi anti-JCV è stata stimata come il numero di pazienti con anticorpi anti-JCV rilevabili come percentuale di tutti i pazienti testati.
Le statistiche descrittive sono state calcolate per l’intera coorte e indipendentemente per i pazienti sieropositivi. La prevalenza di sieropositività del JCV è stata stimata nel complesso e per diversi gruppi demografici. Analisi di regressione logistica univariata con sieropositività anti-JVC come risultato è stato utilizzato per esaminare l’effetto delle variabili demografiche sulla sieropositività., Inoltre, l’associazione tra le caratteristiche demografiche e l’indice JCV AI è stata esaminata utilizzando il test Kruskal–Wallis per le variabili continue e il test esatto di Fisher per le variabili categoriali. Per tutti i test statistici, la significatività nominale è stata impostata su . Infine, il tasso di sieroconversione è stato calcolato per i pazienti trattati con natalizumab, per tutta la durata del follow-up clinico (dall’indice JCV AI basale fino all’ultimo appuntamento registrato).
3. Risultati
Sono stati testati un totale di 214 pazienti con SM., L’indicazione per lo screening era di stratificare il rischio per i pazienti in procinto di essere o già trattati con natalizumab o altri trattamenti immunomodulatori.
La prevalenza complessiva degli anticorpi anti-JCV è stata del 45,8% (intervallo di confidenza (IC) al 95%: 37,2% -55,8%). L’età media di tutti i pazienti era di 38,5 anni. La percentuale dei pazienti testati che erano femmine è stata del 67,3% (Tabella 1). A causa di dati incompleti, quattro pazienti sono stati esclusi da tutte le statistiche e analisi correlate all’età.,
La prevalenza degli anticorpi anti-JCV non è aumentata significativamente con l’età quando l’età è stata trattata come variabile continua (età media ± SDnegativa vs. positiva: 37,7 ± 10,9 vs. 39,6 ± 10,4; ). C’era una differenza significativa, tuttavia, quando si confrontava il <gruppo di età di 29 anni con il gruppo di età 40-49 anni () (Figura 1). Un tasso di sieropositività del 35,6% è stato osservato nel gruppo di pazienti <di 29 anni e del 36,4% nel gruppo di pazienti >di 60 anni., Il più alto tasso di sieropositività è stato documentato nel gruppo di pazienti tra i 40 ei 49 anni con il 57,4%. La prevalenza degli anticorpi anti-JCV è stata più elevata nelle donne che negli uomini (47,9% vs. 41,4%), ma questo non era statisticamente significativo (Figura 1).
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L’età media dei pazienti sieropositivi con anticorpi anti-JCV era di 39,6 anni e il 70,4% erano donne (Tabella 2). Quarantanove dei 98 pazienti sieropositivi avevano un indice sconosciuto. La maggior parte dei 49 pazienti rimanenti (75,5%) aveva un alto indice anticorpale con AI > 1,5 (Tabella 2); tuttavia, non è stata trovata alcuna associazione significativa tra indice anticorpale ed età o sesso (Tabella 3).
Nella nostra analisi sottogruppo di 121 pazienti trattati con natalizumab, 14 pazienti (11.,6%) sono stati sottoposti a sieroconversione da negativo a positivo durante l’intera durata del follow-up (follow-up medio: 3,10 anni-persona, SDfollow-up: 1,96 anni-persona), corrispondente a un tasso di conversione annuo del 4,5%. Inoltre, nello stesso periodo, 5 pazienti (4,1%) sono stati sottoposti a sieroconversione da positiva a negativa e altri 5 pazienti (4,1%) hanno mostrato sieroconversione alternativa (Tabella 4). Nessun paziente nella nostra coorte ha sviluppato PML.
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≠Informazione non disponibile in quanto diversi eventi per paziente (alternativo seroconversions) non permettono l’assegnazione di un follow-up specifico momento, rendendo il calcolo annuale tasso di conversione impossibile.
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4., Discussione
Questo è il primo studio in una nuova popolazione di pazienti affetti da SM a Cipro. La prevalenza complessiva di anticorpi anti-JCV nei pazienti con SM a Cipro del 45,8% è una delle più basse registrate rispetto agli studi precedenti che valutavano la sieroprevalenza del JCV utilizzando il test STRATIFY JCV.
Studi precedenti hanno riportato un’associazione tra sieropositività e aumento dell’età e del sesso maschile . In tali studi, la prevalenza anti-JCV differiva significativamente per paese, senza un modello geografico identificabile., Inoltre, la durata o il tipo di malattia e il regime di trattamento non sembrano avere alcuna influenza sullo stato anti-JCV. Nel nostro studio, non è stata trovata alcuna associazione significativa tra età e sesso. Sebbene la variazione geografica dell’esposizione al JCV sia ben documentata, le ragioni della bassa prevalenza a Cipro rimangono poco chiare e devono essere ulteriormente studiate. Inoltre, la nostra analisi del sottogruppo dei pazienti trattati con natalizumab ha mostrato un tasso annuale di sieroconversione del 4,5% che è significativamente inferiore al tasso annuale riportato in letteratura .
Il nostro studio ha avuto diverse limitazioni., Il numero di pazienti inclusi nel nostro studio (n = 214) è relativamente piccolo per trarre conclusioni statisticamente significative, che possono spiegare la mancanza di associazione tra età e sesso che è stata precedentemente riportata in letteratura. Tuttavia, a partire dal 2013, la popolazione di Cipro era di 858.000 con un totale di pazienti con SM 1700 ; pertanto, mentre i pazienti 214 sono un piccolo campione in numeri assoluti, è considerato rappresentativo della popolazione SM di tutta l’isola.,
Il nostro studio è stato anche suscettibile di bias di selezione poiché tutti i nostri pazienti sono stati testati per gli anticorpi JCV per la stratificazione del rischio prima o durante il trattamento con (principalmente) natalizumab o altri trattamenti immunomodulatori e non erano un campione casuale selezionato dall’intera coorte cipriota della SM. Tuttavia, non crediamo che il pregiudizio di selezione abbia influenzato significativamente i risultati poiché studi precedenti non sono riusciti a rivelare un’associazione tra la durata della malattia o altre caratteristiche cliniche e la prevalenza di JCV .,
Sebbene la nostra comprensione della patogenesi di JCV e PML sia cresciuta considerevolmente negli ultimi anni , ci sono ancora molte domande rimaste senza risposta e certamente sono necessarie ulteriori ricerche. Lo studio meticoloso della genetica dell’ospite e dei fattori ambientali in regioni geografiche con diversa sieroprevalenza del JCV potrebbe consentire l’identificazione di potenziali fattori di rischio prevenibili associati all’infezione da JCV e di conseguenza alla PML.,
In sintesi, la prevalenza di anticorpi anti-JCV nei pazienti con SM a Cipro è all’estremità inferiore dello spettro rispetto alla prevalenza della popolazione globale, ma entro l’intervallo previsto riportato in precedenza. Sono necessarie ulteriori ricerche per identificare le ragioni della diversa prevalenza di JCV in diverse regioni geografiche, compresa la minore prevalenza a Cipro.