la rosacea Oculare è un’incurabile malattia che si traduce in una significativa infiammazione delle palpebre e la superficie oculare,1,2 e pazienti che soffrono di questo disturbo sono ad aumentato rischio per il dolore, fotofobia, infezione, e la perdita di visione.3-7 Mentre le stime specifiche del numero totale di pazienti con rosacea oculare variano considerevolmente, oltre 16 milioni di americani sono affetti da acne rosacea,8 e 58-72% dei pazienti rosacea sviluppano risultati oftalmici.,9
Nonostante la natura relativamente comune della rosacea oculare e le sue gravi conseguenze potenziali, questa malattia rimane difficile da trattare e la stabilizzazione della malattia rimane sfuggente.
In questo articolo, discutiamo nuove strategie di trattamento per la gestione della rosacea oculare e delineiamo i risultati scientifici di base emergenti volti a fornire terapie mirate e altamente selettive per questo disturbo comune e frustrante.,
Gestione della malattia attuale
La nostra mancanza di comprensione dei meccanismi molecolari e immunologici responsabili dell’insorgenza della rosacea ci costringe a trattare i pazienti con una serie di strategie terapeutiche non specifiche e meno ottimali per ridurre al minimo il danno oculare. Possiamo separarli in tre categorie principali: evitare i trigger, per ridurre l’esposizione della superficie oculare alla malattia; misure conservative per ridurre al minimo i danni causati dalla rosacea e alleviare i sintomi attivi; e terapie per ripristinare il danno che si è già verificato.,
Evitare i trigger
Mentre la rosacea è una condizione infiammatoria persistente, le manifestazioni oftalmiche di questo disturbo sono spesso esacerbate da più trigger. L’ingestione di alcol, caffeina, cioccolato, formaggio e farmaci specifici sono stati tutti collegati al peggioramento della rosacea,7 e preparazioni cutanee astringenti sono stati segnalati come possibili agenti pro-infiammatori.10,11 Infine, l’esposizione prolungata alla luce solare, le condizioni meteorologiche estreme e gli stress fisici ed emotivi possono infiammare la pelle dei pazienti con rosacea.,7 Come tale, dopo la diagnosi, i pazienti devono essere avvertiti dell’importanza di questi fattori scatenanti e dovrebbero evitarli, se necessario, anche se i fattori specifici variano da paziente a paziente.
Misure conservative
Data l’associazione tra rosacea oculare, disfunzione della ghiandola di meibomio (MGD) e malattia della superficie oculare, 12 pazienti con manifestazioni cutanee di rosacea oculare sviluppano frequentemente blefarite grave e successiva secchezza corneale e irritazione congiuntivale., Convenzionalmente, il pilastro della cura è stato quello di affrontare le manifestazioni della rosacea oculare sottostante con l’igiene delle palpebre. In particolare, le compresse calde vengono applicate alle palpebre, con l’intento di sbloccare le ghiandole di meibomio, migliorando il deflusso del loro contenuto e stabilizzando il film lacrimale. Il massaggio digitale può anche essere impiegato per liberare il contenuto della ghiandola di meibomio e gli scrub delle palpebre sono usati per rimuovere la crosta lungo le palpebre.13
Gestione medica
La gestione medica con agenti topici è indicata nei casi lievi di rosacea oculare con MGD., Al fine di affrontare la secchezza superficiale oculare inerente alla rosacea oculare, lacrime artificiali e unguenti lubrificanti sono stati utilizzati per guarire i difetti nell’epitelio corneale. Inoltre, l’integrazione nutrizionale con olio di pesce e semi di lino è stata riportata per migliorare i sintomi della blefarite e della malattia della ghiandola di meibomio.13 Inoltre, è stato riportato che la ciclosporina topica migliora i punteggi dell’indice di malattia della superficie oculare, i modelli di colorazione corneale e i livelli di produzione di lacrime.,14 Casi più avanzati di rosacea oculare richiedono generalmente terapie orali, sebbene i meccanismi di azione di molti di questi farmaci non siano chiari e spesso non specifici. Diverse linee di evidenza hanno dimostrato un aumento dei livelli di Demodex Folliculorum sulla pelle dei pazienti con rosacea rispetto ai controlli normali. Mentre gli antibiotici orali rimangono il pilastro della cura, considerevole controversia circonda la questione se il miglioramento nella superficie oculare sia dovuto le proprietà antimicrobiche di questi agenti (cioè., diminuzione della flora patogena) o le loro utilità antinfiammatorie e anti-angiogeniche. In entrambi i casi, orali tetracicline (iniziata a 500 mg due volte al giorno per diverse settimane, e poi gradualmente diminuita in un modo che è titolato a risposta clinica), orale doxiciclina (100 mg, una volta o due volte al giorno), o una combinazione di 30 mg dose standard di doxiciclina per via orale e 10 mg a rilascio prolungato orale doxiciclina hanno mostrato benefici significativi nel trattamento di questo disturbo.,9,12,15 Tuttavia, questi farmaci richiedono un uso prolungato e sono associati ai rischi standard inerenti all’ingestione a lungo termine di antibiotici (tra cui infezioni, resistenza a più farmaci, disagio gastrointestinale, allergia, fotosensibilità e altri problemi), aumentando così la necessità di terapie sistemiche più mirate che possono essere tollerate per periodi prolungati.
Terapie laser e a base di luce
Le terapie laser e a base di luce sono recentemente emerse come possibili alternative terapeutiche nella gestione della rosacea cutanea., Data la capacità di mirare selettivamente alle lesioni vascolari, queste modalità sono state impiegate per affrontare lesioni facciali multiple con risultati eccellenti. La luce pulsata intensa (IPL) comprende l’applicazione delle lunghezze d’onda non coerenti di luce alle regioni colpite della pelle, mentre il laser fornisce una singola lunghezza d’onda alla pelle. Con entrambe le modalità, l’energia luminosa viene assorbita dall’ossiemoglobina e convertita in energia termica, con conseguente fotocoagulazione, lesioni termiche e, in definitiva, trombosi.,16
Papageorgiou e coautori hanno riportato miglioramenti drammatici nell’eritema, nelle telangiectasie facciali e nella gravità clinica dopo quattro trattamenti con IPL.17 Allo stesso modo, Schroeter e colleghi hanno documentato riduzioni significative e durature delle teleangectasie facciali con l’uso di IPL.18 Inoltre, Shim et al. ha dimostrato notevoli miglioramenti nella qualità della vita dopo il trattamento con laser a coloranti pulsati.19 Tuttavia, il trattamento della pelle perioculare è stato specificamente escluso da questi studi, rendendo l’applicabilità di questi risultati alla rosacea oculare un po ‘ difficile., Oltre all’ovvio rischio di danneggiare la retina usando laser o altre forti fonti di luce, non è chiaro se questo trattamento influenzerebbe la funzione della ghiandola di meibomio o semplicemente ridurrebbe l’estensione dell’eritema senza prevenire il danno corneale. Le indagini future dovrebbero esplorare l’utilità e la sicurezza di questi interventi nella gestione della rosacea oculare.,
Terapia chirurgica
Le gestioni chirurgiche nella rosacea oculare tendono a concentrarsi sul miglioramento della salute della superficie oculare e sulla prevenzione di complicanze o interventi per affrontare problemi già esistenti, gravi, di visione e di minaccia globale. Certamente, l’occlusione punctale può essere impiegata per migliorare la secchezza corneale.9 Originariamente descritto da Maskin, la ghiandola intraduttale di meibomio che sonda manualmente apre gli orifizi ghiandolari sfregiati, facilitando così il deflusso del contenuto e stabilizzando il film lacrimale.,20 Un recente rapporto ha documentato miglioramenti significativi nei punteggi della malattia della superficie oculare con l’uso di questa tecnica in pazienti con rosacea oculare,21 sebbene le conseguenze a lungo termine di questa modalità rimangano sconosciute. Al fine di affrontare le complicanze esistenti della rosacea oculare, la calazia può essere drenata nel modo standard.9 Grave malattia della superficie oculare che è complicata da assottigliamento corneale può richiedere adesivi tissutali, trapianti di membrana amniotica e lembi congiuntivali,9 considerando che le cheratoplastiche penetranti o lamellari possono essere utilizzate per riparare le perforazioni corneali.,7
Futuri trattamenti mirati-Tradurre la scienza di base in terapia
Attualmente, la rosacea oculare è una malattia incurabile e, nonostante la natura comune di questo disturbo, le nostre opzioni di trattamento sono limitate e spesso inefficaci. Infatti, le suddette potenziali terapie sono generalmente complicate da meccanismi indiretti di azione (cioè gli effetti incerti degli antibiotici sulla rosacea oculare) che tentano di migliorare la superficie oculare o interferenze dirette con danni tissutali già esistenti (cioè, sondaggio per riparare le ghiandole sfregiate, cheratoplastica penetrante per affrontare le cornee danneggiate, ecc. Sfortunatamente, entrambe le varianti di interventi terapeutici non riescono ad affrontare le aberranze biologiche immunologiche e molecolari intrinseche che alla fine si traducono in rosacea oculare e, invece, servono solo a mascherarle. Tuttavia, poiché la nostra conoscenza dei meccanismi da cui sorge la rosacea aumenta, i farmaci esistenti possono essere impiegati in nuove mode e nuovi agenti possono essere progettati per fornire terapie altamente selettive e mirate per questo disturbo.,
Certamente, la rosacea è stata associata ad un aumento dei livelli di microrganismi cutanei.22 Diverse indagini hanno esplorato le aberranze immunologiche che possono governare le risposte dell’ospite allo stimolo dell’invasione polimicrobica. In particolare, Yamasaki e coautori hanno identificato livelli elevati di una famiglia di polipeptidi specifici per i lisosomi dei leucociti nelle biopsie cutanee della rosacea.23 Allo stesso modo, una serie successiva di esperimenti ha dimostrato un arricchimento del recettore toll-like-2 in biopsie cutanee di pazienti con rosacea.,24 I recettori toll-like sono una famiglia di proteine che coprono la membrana che forniscono sorveglianza contro i danni ai tessuti e gli agenti patogeni invasori e, al momento del rilevamento, iniziano e coordinano le risposte per eliminare questi agenti patogeni e/o riparare il tessuto.25 Inoltre, Casas e colleghi hanno riportato una maggiore espressione di geni che codificano interleuchina-8 e-1b, fattore di necrosi tumorale-a e geni correlati all’infiammazione (NALP-3 e CASP-1)26 nella pelle dei pazienti con rosacea rispetto ai controlli normali., L’interferenza selettiva o la manipolazione di questi recettori, polipeptidi e molecole potrebbero rappresentare nuovi meccanismi per ridurre l’infiammazione patologica associata alla rosacea. Tuttavia, la variante oculare di questa malattia è stata selettivamente esclusa da questi studi, complicando così l’applicabilità di questi affascinanti risultati alla gestione delle manifestazioni oftalmiche della rosacea.
Diversi studi si sono concentrati sull’ambiente infiammatorio del film lacrimale. In particolare, Barton et al., arricchimenti segnalati di interleuchina-1a, livelli normali di fattore di crescita epidermico e assenza di necrosisfactor – a tumorale nel film lacrimale dei pazienti con rosacea oculare.27 Afonso e coautori hanno notato che i livelli arricchiti di gelatinasi b nel film lacrimale dei pazienti con rosacea oculare correlati con aumenti di interleuchina-1.28 Queste anomalie molecolari suggeriscono che la modulazione focale di queste proteine potrebbe essere un’importante strategia di trattamento per alleviare i cambiamenti infiammatori della rosacea oculare., La rosacea oculare è, tuttavia, un disturbo cutaneo con manifestazioni oftalmiche; il film lacrimale è considerato una manifestazione di questa malattia, il che significa che le alterazioni molecolari a base lacrimale potrebbero non riflettere i cambiamenti immunologici che alla fine si traducono nelle manifestazioni cliniche della rosacea oculare. Inoltre, l’infiammazione è un disturbo complesso che coinvolge più molecole e, ad oggi, sono stati studiati solo pochi mediatori individuali. Per affrontare queste preoccupazioni, abbiamo recentemente esplorato i cambiamenti molecolari cutanei di questa malattia., In particolare, abbiamo analizzato la concentrazione di 48 singole citochine, chemochine e marcatori vascolari in biopsie cutanee prelevate da pazienti con rosacea oculare e da controlli normali. Abbiamo identificato cinque molecole che sono state arricchite nella rosacea oculare rispetto ai normali controlli: interleuchina-1b e -16, fattore di cellule staminali, proteina chemiotattica monocitaria-1 e la monochina indotta dall’interferone-gamma.,29 Importante, l’osservazione che non c’erano differenze statisticamente significative tra i due gruppi per la stragrande maggioranza delle molecole che abbiamo studiato suggerisce che la rosacea induce cambiamenti selettivi nel derma interessato., Alla luce del fatto che queste molecole sono state arricchite (considerando che la maggior parte è rimasta paragonabile ai livelli normali di della pelle), agenti biologici che interferiscono con queste particolari molecole potrebbero fornire selettiva soppressione dell’infiammazione associati con rosacea oculare in un modo altamente mirato che prevede solo la minima interferenza con il normale cutanea immunologia e funzione.
Nonostante questi risultati promettenti, questa indagine ha prodotto alcuni risultati sorprendenti., Mentre la rosacea è associata all’iperreattività vascolare, 30 la nostra indagine sulla biologia molecolare di questa malattia non ha dimostrato alcun arricchimento del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), sostenendo contro un aumento dell’angiogenesi. Invece, il pattern di citochine osservato identificato nella rosacea oculare era fortemente indicativo di una risposta immunitaria innata. Il segno distintivo di questa risposta è il suddetto recettore toll-like, che serve a proteggere contro l’infezione., Questo aspetto dell’immunologia fornisce essenzialmente la sorveglianza contro gli agenti patogeni invasori e / o danni ai tessuti e, dopo la stimolazione, alla fine si traduce in una risposta non specifica agli invasori chiari. Abbiamo quindi ipotizzato che le anomalie vascolari inerenti alla rosacea oculare debbano avvenire attraverso meccanismi indipendenti dal VEGF e che ciò porterebbe all’attivazione vascolare in risposta alla reazione immunitaria innata., Come risultato, abbiamo eseguito la colorazione immunoistochimica per i recettori toll-like 4, CD31 (un marcatore di tutti i vasi sanguigni), molecola di adesione intercellulare-1 (un marker di attivazione endoteliale), CD105 (un marcatore di angiogenesi e di rimodellamento), integrina-β3 (segnalazione molecola di adesione delle cellule sovraregolati in angiogenic navi) in biopsie cutanee di rosacea oculare e normale palpebre. Il numero totale di vasi non differiva tra i due gruppi, suggerendo ancora una volta che l’angiogenesi non è un segno distintivo della rosacea., Abbiamo identificato arricchimenti statisticamente significativi della molecola di adesione intercellulare-1 e delle arteriole positive CD105 nelle biopsie di pazienti con rosacea oculare. Inoltre, il livello di toll-like receptor-4 è correlato con ciascun marker vascolare in modo statisticamente significativo.31 L’interferenza con queste proteine vascolari è emersa per scopi terapeutici in altri stati di malattia,32-35 suggerendo che i farmaci già esistenti potrebbero essere impiegati in nuovi modi per affrontare le anomalie vascolari della rosacea oculare., Allo stesso modo,la modulazione dei recettori toll-like è stata impiegata per altri disturbi, 35 e potrebbe essere modificata per la gestione di questa malattia.
Man mano che la nostra conoscenza dei meccanismi biologici cellulari e molecolari che governano le manifestazioni cliniche della rosacea oculare si espande, nuovi agenti terapeutici forniranno in modo ottimale trattamenti altamente selettivi per questa malattia con meno effetti collaterali., Idealmente, le indagini su questo disturbo introdurranno un’era di interventi che trattano le aberranze biochimiche intrinseche che alla fine portano all’effetto che questo disturbo ha sulla superficie oculare, invece di mimetizzarle semplicemente. Di conseguenza, il gran numero di pazienti che soffrono di rosacea oculare sperabilmente sperimenterà sollievo dalle sue conseguenze potenzialmente gravi.