12 FARMACOLOGIA CLINICA
12.1 Meccanismo d’azione
Alfuzosin è un antagonista selettivo di alfa1-adrenorecettori post-sinaptici, che si trovano nella prostata, nella base della vescica, nel collo della vescica, nella capsula prostatica e nell’uretra prostatica.
12.2 Farmacodinamica
I sintomi associati all’iperplasia prostatica benigna (BPH) come frequenza urinaria, nicturia, flusso debole, esitazione e svuotamento incompleto sono correlati a due componenti, anatomico (statico) e funzionale (dinamico)., La componente statica è correlata alla dimensione della prostata. La dimensione della prostata da sola non è correlata alla gravità dei sintomi. La componente dinamica è una funzione del tono muscolare liscio nella prostata e la sua capsula, il collo della vescica e la base della vescica, nonché l’uretra prostatica. Il tono muscolare liscio è regolato dai recettori alfa-adrenergici. Alfuzosina mostra selettività per i recettori alfa1-adrenergici nel tratto urinario inferiore., Il blocco di questi adrenorecettori può causare il rilassamento della muscolatura liscia del collo della vescica e della prostata, con un conseguente miglioramento del flusso urinario e una riduzione dei sintomi di BPH.
Elettrofisiologia cardiaca
L’effetto di 10 mg e 40 mg di alfuzosina sull’intervallo QT è stato valutato in uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo e con controllo attivo (moxifloxacina 400 mg), crossover a dose singola a 4 vie in 45 soggetti maschi bianchi sani di età compresa tra 19 e 45 anni. L’intervallo QT è stato misurato al momento del picco delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina., La dose di 40 mg di alfuzosina è stata scelta perché questa dose raggiunge livelli ematici più elevati rispetto a quelli raggiunti con la co-somministrazione di UROXATRAL e ketoconazolo 400 mg. La tabella 3 riassume l’effetto sul QT non corretto e sull’intervallo QT corretto medio (QTc) con diversi metodi di correzione (metodi di correzione Fridericia, specifici della popolazione e specifici del soggetto) al momento del picco delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina. Nessuna di queste metodologie di correzione è nota per essere più valida. La variazione media della frequenza cardiaca associata a una dose di alfuzosina da 10 mg in questo studio è stata di 5.,2 battiti / minuto e 5,8 battiti / minuto con 40 mg di alfuzosina. La variazione della frequenza cardiaca con moxifloxacina è stata di 2,8 battiti / minuto.
L’effetto QT è apparso maggiore per 40 mg rispetto a 10 mg di alfuzosina. L’effetto della più alta dose di alfuzosina (quattro volte la dose terapeutica) studiata non è apparso così grande come quello del controllo attivo moxifloxacina alla sua dose terapeutica. Questo studio, tuttavia, non è stato progettato per effettuare confronti statistici diretti tra i farmaci o i livelli di dose., Non c’è stato alcun segnale di Torsade de Pointes nella vasta esperienza post-marketing con alfuzosin al di fuori degli Stati Uniti.
Uno studio separato post-marketing sul QT ha valutato l’effetto della co-somministrazione di 10 mg di alfuzosina con un farmaco di dimensioni simili all’effetto QT. In questo studio, l’aumento medio del QTcF sottratto al placebo di alfuzosina 10 mg da solo è stato di 1,9 msec (IC al 95% superiore, 5,5 msec). La somministrazione concomitante dei due farmaci ha mostrato un aumento dell’effetto QT rispetto a entrambi i farmaci da soli. Questo aumento del QTcF non è stato superiore all’additivo., Sebbene questo studio non sia stato progettato per effettuare confronti statistici diretti tra farmaci, l’aumento del QT con entrambi i farmaci somministrati insieme sembrava essere inferiore all’aumento del QTcF osservato con il controllo positivo moxifloxacina 400 mg . L’impatto clinico di questi cambiamenti QTc non è noto.
12,3 Farmacocinetica
La farmacocinetica di UROXATRAL è stata valutata in volontari maschi adulti sani dopo somministrazione singola e / o multipla con dosi giornaliere comprese tra 7,5 mg e 30 mg e in pazienti con IPB a dosi comprese tra 7,5 mg e 15 mg.,
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta delle compresse di UROXATRAL 10 mg in condizioni di alimentazione è del 49%. Dopo somministrazione multipla di 10 mg di UROXATRAL in condizioni di alimentazione, il tempo per la concentrazione massima è di 8 ore. Cmax e AUC0-24 sono rispettivamente 13,6 (SD = 5,6) ng/mL e 194 (SD = 75) ng∙h/mL. UROXATRAL mostra cinetica lineare dopo dosaggio singolo e multiplo fino a 30 mg. I livelli plasmatici allo steady-state sono raggiunti con la seconda dose di somministrazione UROXATRALE. Le concentrazioni plasmatiche di alfuzosina allo steady-state sono da 1,2 a 1.,6 volte più alti di quelli osservati dopo una singola somministrazione.
Effetto del cibo
Come illustrato nella Figura 1, il grado di assorbimento è inferiore del 50% in condizioni di digiuno. Pertanto, UROXATRAL deve essere assunto immediatamente dopo un pasto .,
Figura 1 – Media (SEM) Alfuzosin Concentrazione Plasmatica-Tempo di Profili dopo una Singola Somministrazione di UROXATRAL 10 mg compresse a 8 Sani di mezza Età di sesso Maschile Volontari da parte della Fed e Digiunato Uniti
Distribuzione
Il volume di distribuzione dopo somministrazione endovenosa in volontari sani maschi, di età media dei volontari è di 3,2 L/kg. I risultati degli studi in vitro indicano che l’alfuzosina è moderatamente legata alle proteine plasmatiche umane (dall ‘ 82% al 90%), con un legame lineare in un ampio intervallo di concentrazioni (da 5 a 5.000 ng/mL).,
Metabolismo
Alfuzosina subisce un ampio metabolismo da parte del fegato, con solo l ‘ 11% della dose somministrata escreta immodificata nelle urine. L’alfuzosina è metabolizzata da tre vie metaboliche: ossidazione, O-demetilazione e N-dealchilazione. I metaboliti non sono farmacologicamente attivi. Il CYP3A4 è la principale isoforma degli enzimi epatici coinvolta nel suo metabolismo.
Escrezione
Dopo somministrazione orale di soluzione alfuzosina marcata con 14C, il recupero della radioattività dopo 7 giorni (espresso in percentuale della dose somministrata) è stato del 69% nelle feci e del 24% nelle urine., Dopo somministrazione orale di UROXATRAL 10 mg compresse, l ‘ emivita di eliminazione apparente è di 10 ore.
Popolazioni specifiche
Anziani: In una valutazione farmacocinetica durante gli studi clinici di fase 3 in pazienti con IPB, non è stata osservata alcuna relazione tra le concentrazioni plasmatiche di picco di alfuzosina e l’età. Tuttavia, i livelli minimi erano correlati positivamente con l’età. Le concentrazioni nei soggetti di età ≥75 anni sono state di circa il 35% maggiori rispetto ai soggetti di età inferiore ai 65 anni.,
Compromissione renale: sono stati confrontati i profili farmacocinetici delle compresse UROXATRALI da 10 mg in soggetti con funzionalità renale normale (CLCR>80 ml/min), lieve compromissione (CLCR da 60 a 80 mL/min), moderata compromissione (CLCR da 30 a 59 mL/min) e grave compromissione (CLCR inferiore a 30 mL/min). Queste distanze sono state calcolate dalla formula di Cockcroft-Gault. Rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale, i valori medi di Cmax e AUC sono aumentati di circa il 50% nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave .,
Insufficienza epatica: La farmacocinetica di UROXATRAL non è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica lieve. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (categorie B e C di Child-Pugh), la clearance apparente plasmatica (CL/F) è stata ridotta a circa un terzo-un quarto di quella osservata nei soggetti sani. Questa riduzione della clearance determina concentrazioni plasmatiche di alfuzosina da tre a quattro volte superiori in questi pazienti rispetto ai soggetti sani. Pertanto, UROXATRAL è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave .,
Interazioni farmaco-farmaco
Interazioni metaboliche
Il CYP3A4 è la principale isoforma enzimatica epatica coinvolta nel metabolismo dell’alfuzosina.
Potenti inibitori del CYP3A4
La somministrazione orale ripetuta di 400 mg / die di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, ha aumentato la Cmax di alfuzosina di 2,3 volte e l’AUClast di 3,2 volte, dopo una singola dose di alfuzosina da 10 mg.
In un altro studio, la somministrazione orale ripetuta di una dose inferiore (200 mg / die) di ketoconazolo ha aumentato la Cmax di alfuzosina di 2,1 volte e l’AUClast di 2,5 volte, dopo una singola dose di alfusion da 10 mg.,
Inibitori moderati del CYP3A4
Diltiazem: la co-somministrazione ripetuta di 240 mg/die di diltiazem, un inibitore moderatamente potente del CYP3A4, con 7,5 mg/die (2,5 mg tre volte al giorno) di alfuzosina (equivalente all’esposizione con UROXATRAL) ha aumentato la Cmax e l’AUC0–24 di alfuzosina di 1,5 e 1,3 volte, rispettivamente. Alfuzosina ha aumentato la Cmax e l ‘ AUC0–12 di diltiazem di 1,4 volte., Sebbene in questo studio non siano state osservate variazioni della pressione arteriosa, diltiazem è un farmaco antipertensivo e la combinazione di farmaci UROXATRALI e antipertensivi può causare ipotensione in alcuni pazienti .
Nei microsomi epatici umani, a concentrazioni raggiunte alla dose terapeutica, alfuzosina non ha inibito gli isoenzimi CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4. In colture primarie di epatociti umani, alfuzosina non ha indotto isoenzimi CYP1A, 2A6 o 3A4.,
Altre interazioni
Warfarin: la somministrazione a dosi multiple di una formulazione in compresse a rilascio immediato di alfuzosina 5 mg due volte al giorno per sei giorni a sei volontari maschi sani non ha influenzato la risposta farmacologica a una singola dose orale di warfarin da 25 mg.
Digossina: la co-somministrazione ripetuta di UROXATRAL 10 mg compresse e digossina 0,25 mg / die per 7 giorni non ha influenzato la farmacocinetica allo steady-state di entrambi i farmaci.
Cimetidina: la somministrazione ripetuta di 1 g/die di cimetidina ha aumentato sia i valori di Cmax che di AUC di alfuzosina del 20%.,
Atenololo: la somministrazione singola di 100 mg di atenololo con una dose singola di 2,5 mg di una compressa di alfuzosina a rilascio immediato in otto giovani volontari maschi sani ha aumentato i valori di Cmax e AUC di alfuzosina del 28% e del 21%, rispettivamente. Alfuzosina ha aumentato i valori di Cmax e AUC di atenololo del 26% e del 14%, rispettivamente. In questo studio, la combinazione di alfuzosina con atenololo ha causato riduzioni significative della pressione arteriosa media e della frequenza cardiaca media. .
Idroclorotiazide: La somministrazione singola di 25 mg di idroclorotiazide non ha modificato i parametri farmacocinetici di alfuzosina., Non vi è stata evidenza di interazione farmacodinamica tra alfuzosina e idroclorotiazide negli 8 pazienti in questo studio.