AVVERTENZE
Incluso come parte del “PRECAUZIONI” Sezione
PRECAUZIONI
Pensieri E Comportamento Suicida In Adolescenti E Giovani Adulti
In pool di analisi di studi clinici controllati verso placebo dei farmaci antidepressivi (Ssri e altri antidepressivi classi), che comprende circa 77.000 pazienti adulti, e oltre 4.500 pazienti pediatrici, l’incidenza di pensieri suicidari e comportamenti in antidepressivo pazienti trattati con età di 24 anni è stato maggiore nel antidepressivo pazienti trattati rispetto a quelli trattati con placebo., C’era una notevole variazione nel rischio di pensieri e comportamenti suicidi tra i farmaci, ma c’era un aumento del rischio identificato nei pazienti giovani per la maggior parte dei farmaci studiati. Ci sono state differenze nel rischio assoluto di pensieri e comportamenti suicidi tra le diverse indicazioni, con la più alta incidenza nei pazienti con MDD. Le differenze farmaco-placebo nel numero di casi di pensieri e comportamenti suicidi per 1000 pazienti trattati sono fornite nella Tabella 1.,divorava
Non è noto se il rischio di pensieri suicidari e comportamenti nei bambini, negli adolescenti e giovani adulti che si estende a più lungo termine, i.,e., oltre quattro mesi. Tuttavia, ci sono prove sostanziali da studi di mantenimento controllati con placebo negli adulti con MDD che gli antidepressivi ritardano la ricorrenza della depressione e che la depressione stessa è un fattore di rischio per pensieri e comportamenti suicidi.
Monitorare tutti i pazienti trattati con antidepressivi per il peggioramento clinico e l’emergere di pensieri e comportamenti suicidari, specialmente durante i primi mesi di terapia farmacologica e nei momenti di variazioni del dosaggio. Counsel familiari o operatori sanitari dei pazienti per monitorare i cambiamenti nel comportamento e per avvisare il fornitore di assistenza sanitaria., Prendere in considerazione la possibilità di modificare il regime terapeutico, tra cui eventualmente interrompere VIIBRYD, in pazienti la cui depressione è persistentemente peggio, o che stanno vivendo pensieri o comportamenti suicidi emergenti.
Sindrome serotoninergica
Gli inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) e gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), incluso VIIBRYD, possono precipitare la sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita., Il rischio aumenta con l’uso concomitante di altri farmaci serotoninergici (inclusi triptani, antidepressivi triciclici, fentanil, litio, tramadolo, triptofano, buspirone, anfetamine e erba di San Giovanni) e con farmaci che alterano il metabolismo della serotonina, cioè IMAO . La sindrome serotoninergica può verificarsi anche quando questi farmaci sono usati da soli. I sintomi della sindrome serotoninergica sono stati notati nello 0,1% dei pazienti con MDD trattati con VIIBRYD negli studi clinici di premarketing.
L’uso concomitante di VIIBRYD con IMAO è controindicato., Inoltre, non inizi VIIBRYD in un paziente in trattamento con IMAO come linezolid o blu di metilene per via endovenosa. Non sono stati segnalati casi di somministrazione di blu di metilene per altre vie (come compresse orali o iniezione tissutale locale). Se è necessario iniziare il trattamento con un IMAO come linezolid o blu di metilene per via endovenosa in un paziente che assume VIIBRYD, interrompere VIIBRYD prima di iniziare il trattamento con l’IMAO .
Monitorare tutti i pazienti che assumono VIIBRYD per l’emergere della sindrome serotoninergica., Interrompere immediatamente il trattamento con VIIBRYD e qualsiasi agente serotoninergico concomitante se si manifestano i suddetti sintomi e iniziare un trattamento sintomatico di supporto. Se l’uso concomitante di VIIBRYD con altri farmaci serotoninergici è clinicamente giustificato, informare i pazienti dell’aumentato rischio di sindrome serotoninergica e monitorare i sintomi.
Aumento del rischio di sanguinamento
I farmaci che interferiscono con l’inibizione della ricaptazione della serotonina, incluso VIIBRYD, aumentano il rischio di eventi emorragici., L’uso concomitante di aspirina, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), altri farmaci antipiastrinici, warfarin e altri anticoagulanti può aggiungere a questo rischio. Case report e studi epidemiologici (case-control e coorte design) hanno dimostrato un’associazione tra l’uso di farmaci che interferiscono con la ricaptazione della serotonina e l’insorgenza di sanguinamento gastrointestinale. Gli eventi emorragici correlati ai farmaci che interferiscono con la ricaptazione della serotonina hanno spaziato da ecchimosi, ematoma, epistassi e petecchie a emorragie potenzialmente letali.,
Informare i pazienti sul rischio di sanguinamento associato all’uso concomitante di VIIBRYD e agenti antipiastrinici o anticoagulanti. Per i pazienti che assumono warfarin, monitorare attentamente gli indici di coagulazione quando si inizia, si titola o si interrompe VIIBRYD.
Attivazione di Mania o Ipomania
In pazienti con disturbo bipolare, il trattamento di un episodio depressivo con VIIBRYD o un altro antidepressivo può precipitare un episodio misto / maniacale. In studi clinici controllati, i pazienti con disturbo bipolare sono stati esclusi; tuttavia, i sintomi di mania o ipomania sono stati riportati in 0.,1% dei pazienti non diagnosticati trattati con VIIBRYD. Prima di iniziare il trattamento con VIIBRYD, i pazienti di schermo per qualsiasi storia personale o familiare di disturbo bipolare, mania, o ipomania .
Sindrome da sospensione
Le reazioni avverse dopo interruzione di antidepressivi serotoninergici, in particolare dopo interruzione improvvisa, comprendono: nausea, sudorazione, umore disforico, irritabilità, agitazione, capogiri, disturbi sensoriali (ad es.,, parestesia, come sensazioni di scossa elettrica), tremore, ansia, confusione, mal di testa, letargia, labilità emotiva, insonnia, ipomania, tinnito e convulsioni. Una riduzione graduale del dosaggio piuttosto che una brusca cessazione è raccomandata quando possibile .
Convulsioni
VIIBRYD non è stato valutato sistematicamente in pazienti con un disturbo convulsivo. I pazienti con una storia di convulsioni sono stati esclusi dagli studi clinici. VIIBRYD deve essere prescritto con cautela nei pazienti con un disturbo convulsivo.,
Glaucoma ad angolo chiuso
La dilatazione pupillare che si verifica dopo l’uso di molti farmaci antidepressivi tra cui VIIBRYD può innescare un attacco di chiusura ad angolo in un paziente con angoli anatomicamente stretti che non ha un’iridectomia brevettata. Evitare l’uso di antidepressivi, incluso VIIBRYD, in pazienti con angoli anatomicamente stretti non trattati.
Iponatriemia
L’iponatriemia può verificarsi a seguito del trattamento con SNRI e SSRI, incluso VIIBRYD. Sono stati riportati casi di sodio sierico inferiore a 110 mmol/L., Segni e sintomi di iponatriemia includono mal di testa, difficoltà di concentrazione, disturbi della memoria, confusione, debolezza e instabilità, che possono portare a cadute. Segni e sintomi associati a casi più gravi e/o acuti hanno incluso allucinazioni, sincope, convulsioni, coma, arresto respiratorio e morte. In molti casi, questa iponatriemia sembra essere il risultato della sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH).
In pazienti con iponatriemia sintomatica, interrompere VIIBRYD e istituire un intervento medico appropriato., I pazienti anziani, i pazienti che assumono diuretici e quelli che sono volume-depleti possono essere a maggior rischio di sviluppare iponatriemia con SSRI e SNRI .
Informazioni sulla consulenza del paziente
Consigliare al paziente di leggere l’etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Guida ai farmaci).
Pensieri e comportamenti suicidari
Consigliare ai pazienti e agli operatori sanitari di cercare l’emergenza del suicidio, soprattutto all’inizio del trattamento e quando il dosaggio viene aggiustato verso l’alto o verso il basso e istruirli a segnalare tali sintomi al fornitore di assistenza sanitaria .,
Dosaggio e somministrazione
Istruire i pazienti a prendere VIIBRYD con il cibo e a seguire le istruzioni di dosaggio prescritte .
Sindrome da Serotonina
Attenzione i pazienti circa il rischio di sindrome serotoninergica, soprattutto con l’uso concomitante di VIIBRYD con altri farmaci serotoninergici, compresi i triptani, gli antidepressivi triciclici, fentanil, il litio, il tramadolo, triptofano, buspirone, anfetamine, e l’Erba di San Giovanni, e con farmaci che alterano il metabolismo della serotonina (in particolare, Mao, sia quelli destinati al trattamento di disturbi psichiatrici e anche altri, come linezolid)., I pazienti devono contattare il proprio medico o riferire al pronto soccorso se manifestano segni o sintomi della sindrome serotoninergica .
Aumento del Rischio Di Sanguinamento
Informare i pazienti circa l’uso concomitante di VIIBRYD con l’aspirina, Fans, altri farmaci antiaggreganti piastrinici, warfarin o altri anticoagulanti, perché l’uso combinato di farmaci che interferiscono con la ricaptazione della serotonina (ad esempio, VIIBRYD) e questi farmaci è stato associato con un aumentato rischio di sanguinamento., Consigliare loro di informare i loro fornitori di assistenza sanitaria se stanno prendendo o progettando di prendere qualsiasi prescrizione o over-the-counter farmaci che aumentano il rischio di sanguinamento .
Attivazione di Mania / ipomania
Consigliare ai pazienti e ai loro operatori sanitari di osservare i segni di attivazione di mania / ipomania e istruirli a segnalare tali sintomi al fornitore di assistenza sanitaria .
Sindrome da sospensione
Consigliare ai pazienti di non interrompere bruscamente VIIBRYD e di discutere qualsiasi regime di riduzione con il proprio medico., Reazioni avverse possono verificarsi quando VIIBRYD viene interrotto .
Convulsioni
Attenzione i pazienti sull’uso di VIIBRYD se hanno una storia di un disturbo convulsivo .
Reazioni allergiche
Consigliare ai pazienti di informare il proprio medico se sviluppano una reazione allergica come eruzione cutanea, orticaria, gonfiore o difficoltà respiratorie .
I farmaci concomitanti
Consigliano ai pazienti di informare i loro operatori sanitari se stanno assumendo o pianificano di assumere farmaci da prescrizione o da banco poiché esiste un potenziale di interazioni .,
Gravidanza
- Consigliare alle donne in gravidanza di informare il proprio operatore sanitario in caso di gravidanza o intenzione di iniziare una gravidanza durante il trattamento con VIIBRYD .
- Avvisare i pazienti che l’uso di VIIBRYD a fine gravidanza può portare ad un aumentato rischio di complicanze neonatali che richiedono ospedalizzazione prolungata, supporto respiratorio, alimentazione in provetta e/o ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN) .
- Informare i pazienti che esiste un registro dell’esposizione alla gravidanza che monitora gli esiti della gravidanza nelle donne esposte a VIIBRYD durante la gravidanza.,
Tossicologia non clinica
Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Carcinogenesi
Sono stati condotti studi di carcinogenesi in cui ratti B6C3F1mice e Wistar sono stati somministrati dosi orali di vilazodone fino a 135 e 150 mg/kg / die, rispettivamente, per 2 anni. Queste dosi sono circa 16,5 e 36 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di 40 mg, rispettivamente, su base mg/m2.
Nei topi, l’incidenza di carcinomi epatocellulari è aumentata nei maschi a 16,5 volte la MRHD; questo risultato non è stato osservato a 5,5 volte la MRHD., L’incidenza di tumori maligni della ghiandola mammaria è stata aumentata numericamente nelle femmine a 5,5 e 16,5 volte la MRHD, con significatività statistica a 16,5 la MRHD; questo risultato non è stato osservato a 1,8 volte la MRHD. Elevati livelli di prolattina sono stati osservati in uno studio di 2 settimane con vilazodone somministrato a 5,5 e 33 volte la MRHD. Gli aumenti dei livelli di prolattina sono noti per causare tumori mammari nei roditori.
Nello studio sul ratto, vilazodone non è risultato cancerogeno in entrambi i sessi a dosi fino a 36 volte la MRHD.,
Mutagenesi
Vilazodone non è risultato mutageno nel test di mutazione inversa batterica in vitro (test Ames). Vilazodone è risultato negativo nel test in vitro di mutazione diretta su cellule di mammifero V79/HGRPT. Vilazodone è risultato clastogenico in due test in vitro di aberrazione cromosomica delle cellule di mammifero. Tuttavia, vilazodone è risultato negativo per l’attività clastogenica sia in un test di aberrazione cromosomica del midollo osseo di ratto in vivo sia in un test del micronucleo. Vilazodone è risultato negativo anche in un test di sintesi del DNA non programmato in vivo/in vitro nei ratti.,
Compromissione della fertilità
Il trattamento dei ratti con vilazodone alla dose di 125 mg/kg, che è 30 volte la MRHD di 40 mg su base mg / m2, ha causato compromissione della fertilità maschile senza alcun effetto sulla fertilità femminile. Non è stata osservata una compromissione della fertilità maschile a 6 volte la MRHD.
Uso in popolazioni specifiche
Gravidanza
Registro dell’esposizione alla gravidanza
Esiste un registro dell’esposizione alla gravidanza che monitora gli esiti della gravidanza nelle donne esposte agli antidepressivi durante la gravidanza., Gli operatori sanitari sono incoraggiati a registrare i pazienti chiamando il Registro nazionale della gravidanza per gli antidepressivi al numero 1-844-4056185 o visitando online all’indirizzo https://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/antidepressants/.
Riassunto del rischio
Non esistono studi adeguati e ben controllati su VIIBRYD in donne in gravidanza. Il rischio di fondo di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Tuttavia, il rischio di fondo nella popolazione generale degli Stati Uniti di difetti alla nascita principali è 2-4% e di aborto spontaneo è 15-20% delle gravidanze clinicamente riconosciute., Negli studi sulla riproduzione animale, la somministrazione orale di vilazodone durante il periodo di organogenesi a dosi fino a 48 e 17 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) rispettivamente nei ratti e nei conigli ha determinato una diminuzione dell’aumento di peso corporeo fetale e un ritardo nell’ossificazione scheletrica, ma non sono stati osservati effetti teratogeni. La diminuzione del peso corporeo fetale e l’ossificazione scheletrica ritardata non sono state osservate a dosi fino a 10 e 4 volte la MRHD nei ratti e nei conigli, rispettivamente .,
Considerazioni cliniche
Rischio materno e/o embrionale/fetale associato alla malattia
Uno studio prospettico longitudinale ha seguito 201 donne in gravidanza con anamnesi di disturbo depressivo maggiore che erano eutimiche e assumevano antidepressivi all’inizio della gravidanza. Le donne che hanno interrotto gli antidepressivi durante la gravidanza hanno avuto maggiori probabilità di sperimentare una ricaduta di depressione maggiore rispetto alle donne che hanno continuato gli antidepressivi. Considerare i rischi di depressione non trattata quando si interrompe o si modifica il trattamento con farmaci antidepressivi durante la gravidanza e il postpartum.,
Reazioni avverse fetali / neonatali
L’esposizione a SSRI e SNRI, incluso VIIBRYD, alla fine della gravidanza può portare ad un aumento del rischio di complicanze neonatali che richiedono ospedalizzazione prolungata, supporto respiratorio e alimentazione in provetta e / o ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN). Monitorare i neonati che sono stati esposti a VIIBRYD nel terzo trimestre di gravidanza per PPHN e sindrome da sospensione del farmaco .,
Dati
Dati umani
Esposizione al terzo trimestre
I neonati esposti a SSRI o SNRI alla fine del terzo trimestre hanno sviluppato complicazioni che richiedono un ricovero prolungato, supporto respiratorio e alimentazione in provetta. Questi risultati si basano su rapporti post-marketing. Tali complicazioni possono sorgere immediatamente dopo la consegna., I risultati clinici riportati hanno incluso distress respiratorio, cianosi, apnea, convulsioni, instabilità della temperatura, difficoltà di alimentazione, vomito, ipoglicemia, ipotonia, ipertonia, iperreflessia, tremore, nervosismo, irritabilità e pianto costante. Queste caratteristiche sono coerenti con un effetto tossico diretto di SSRI e SNRI o, possibilmente, una sindrome da sospensione del farmaco. In alcuni casi, il quadro clinico era coerente con la sindrome serotoninergica .
L’esposizione durante la gravidanza avanzata agli SSRI può avere un aumentato rischio di ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN)., La PPHN si verifica in 1-2 ogni 1.000 nati vivi nella popolazione generale ed è associata a una sostanziale morbilità e mortalità neonatale. In uno studio caso-controllo retrospettivo su 377 donne i cui bambini sono nati con PPHN e 836 donne i cui bambini sono nati sani, il rischio di sviluppare PPHN era circa sei volte più alto per i bambini esposti agli SSRI dopo la 20a settimana di gestazione rispetto ai bambini che non erano stati esposti agli antidepressivi durante la gravidanza. Uno studio su 831.324 bambini nati in Svezia nel 1997-2005 ha trovato un rapporto di rischio PPHN di 2,4 (IC 95% 1,2-4.,3) associato all’uso materno di SSRI riportato dal paziente ” all’inizio della gravidanza “e un rapporto di rischio PPHN di 3,6 (IC 95% 1,2-8,3) associato ad una combinazione di uso materno di SSRI riportato dal paziente” all’inizio della gravidanza “e una prescrizione di SSRI prenatale” in gravidanza successiva.”
Dati sugli animali
Non sono stati osservati effetti teratogeni quando vilazodone è stato somministrato a ratti o conigli gravidi durante il periodo di organogenesi a dosi orali fino a 200 e 36 mg/kg / die, rispettivamente., Queste dosi sono 48 e 17 volte, nei ratti e nei conigli, rispettivamente, la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di 40 mg su base mg/m2. L’aumento di peso corporeo fetale è stato ridotto e l’ossificazione scheletrica è stata ritardata sia nei ratti che nei conigli a queste dosi; questi effetti non sono stati osservati a dosi fino a 10 volte la MRHD nei ratti o 4 volte la MRHD nei conigli.
Quando vilazodone è stato somministrato a ratti gravidi ad una dose orale di 30 volte la MRHD durante il periodo di organogenesi e durante la gravidanza e l’allattamento, il numero di cuccioli nati vivi è diminuito., C’è stato un aumento della mortalità precoce postnatale dei cuccioli, e tra i cuccioli sopravvissuti c’è stata una diminuzione del peso corporeo, una maturazione ritardata e una diminuzione della fertilità in età adulta. C’era una certa tossicità materna a questa dose. Questi effetti non sono stati osservati a 6 volte la MRHD.
Allattamento
Riassunto del rischio
Non ci sono dati sulla presenza di vilazodone nel latte umano, sugli effetti di vilazodone sul bambino allattato al seno o sugli effetti del farmaco sulla produzione di latte. Tuttavia, vilazodone viene escreto nel latte di ratto ., I benefici per lo sviluppo e la salute dell’allattamento al seno devono essere considerati insieme alla necessità clinica della madre per VIIBRYD e qualsiasi potenziale effetto avverso sul bambino allattato al seno da VIIBRYD o dalla condizione materna sottostante.
Dati
Dati sugli animali
La somministrazione di vilazodone a ratti in allattamento ad una dose orale di 30 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) ha determinato una mortalità precoce postnatale dei cuccioli, e tra i cuccioli sopravvissuti vi è stata una diminuzione del peso corporeo e una ritardata maturazione.,
Uso pediatrico
La sicurezza e l’efficacia di VIIBRYD non sono state stabilite nei pazienti pediatrici per il trattamento della MDD.l ‘ efficacia di
non è stata dimostrata in due studi di 8 settimane adeguati e ben controllati, comprendenti un totale di 1002 pazienti pediatrici di età compresa tra 7 e 17 anni con MDD. Le seguenti reazioni avverse sono state riportate in almeno il 5% dei pazienti pediatrici trattati con VIIBRYD e si sono verificate ad una velocità almeno doppia rispetto a quella dei pazienti pediatrici trattati con placebo: nausea, vomito, diarrea, dolore/disagio addominale e capogiri.,
Gli antidepressivi hanno aumentato il rischio di pensieri e comportamenti suicidi nei pazienti pediatrici .
Dati di tossicità su animali giovani
In uno studio su animali giovani, ratti maschi e femmine sono stati trattati con vilazadone (10, 50 e 200 mg/kg / die) a partire dal giorno postnatale (PND) da 21 a 90. Un ritardo nell’età di raggiungimento della pervietà vaginale (cioè la maturazione sessuale) è stato osservato nelle femmine a partire da 50 mg/kg/die con un livello di effetto avverso non osservato (NOAEL) di 10 mg/kg/die., Questo NOAEL è stato associato a livelli di AUC simili a quelli misurati alla dose massima testata in pediatria (30 mg). Effetti comportamentali avversi (mancanza di assuefazione in un test acustico) sono stati osservati nei maschi a 200 mg/kg e nelle femmine a partire da 50 mg/kg sia durante il trattamento farmacologico che durante i periodi di recupero. Il NOAEL per questo risultato è stato di 50 mg / kg per i maschi e 10 mg/kg per le femmine, che è stato associato a livelli di AUC superiori (maschi) o simili (femmine), a quelli osservati con la dose massima testata nei pazienti pediatrici., Una diminuzione dell ‘ 8% della densità minerale del femore è stata osservata nei ratti femmina a 200 mg/kg, rispetto al gruppo di controllo. Il NOAEL per questo risultato è stato di 50 mg / kg, che è stato associato a un livello di AUC superiore a quelli misurati alla dose massima testata in pediatria.
Uso geriatrico
Sulla base di uno studio di farmacocinetica, non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio di VIIBRYD in base all’età (vedere Figura 3). Risultati dello studio farmacocinetico di una singola dose di 20 mg di VIIBRYD in soggetti geriatrici (> 65 anni) vs., i soggetti più giovani (24-55 anni) hanno dimostrato che la farmacocinetica era generalmente simile tra i due gruppi di età .
Gli studi clinici con VIIBRYD non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso rispetto ai soggetti più giovani. Dei 3.007 pazienti in studi clinici con VIIBRYD, 65 (2,2%) avevano un’età pari o superiore a 65 anni e 378 (12,6%) avevano un’età compresa tra 55 e 64 anni., In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere conservativa, di solito a partire dalla fascia bassa del range di dosaggio, riflettendo la maggiore frequenza di diminuzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e della malattia concomitante o di altre terapie farmacologiche.
Antidepressivi serotoninergici sono stati associati a casi di iponatriemia clinicamente significativa in pazienti anziani, che possono essere a maggior rischio di questa reazione avversa . Non sono state osservate altre differenze nelle reazioni avverse tra pazienti geriatrici e pazienti più giovani.,
Uso in altre popolazioni di pazienti
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di VIIBRYD in base al sesso, alla funzionalità renale (compromissione renale da lieve a grave, velocità di filtrazione glomerulare: 15-90 mL / minuto) o alla funzionalità epatica (compromissione epatica da lieve a grave, punteggio Child-Pugh: 5-15 .