概要
背景と目的。 進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）は免疫不全宿主におけるユビキタスポリオーマウイルスＪＣ（ＪＣＶ）によって引き起こされる中枢神経系の衰弱性疾患である。 近年、多発性硬化症（MS）などの自己免疫疾患における免疫調節療法または免疫抑制療法の使用の増加により、PMLのリスクのある患者の新しい亜集団が, 抗JCV抗体インデックスは、PMLを発症するリスクを評価する際の層別化ツールとして使用されます。 本研究の目的は、遡及的にキプロスのMS集団における抗JCV抗体の有病率を記述することでした。 メソッド。 我々は遡及的に214MS患者の人口統計を収集しましたキプロスの抗JCV抗体のためにスクリーニングされた人SEPTEMBER2011とJune2018の間にSTRATIFY JCV™アッセイを用いて。, ロジスティック回帰分析を使用して、人口統計学的変数が血清陽性に及ぼす影響を調べ、二変量テストを使用して人口統計学的特性とJCV AI指数との関連を評価した。 結果。 キプロスの214MS患者の合計がテストされました。 全体的な抗JCV抗体の有病率は45.8％（95％信頼区間37.2％-55.8％）であった。 血清過敏性と年齢または性別の増加との間に有意な関連を確立することはできなかった。 ナタリズマブ治療患者のサブグループ分析では、年間血清転換率は4.5％であった。 結論。, STRATIFY JCVアッセイを用いたキプロスのMS患者における抗JCV抗体の全体的な血清予防率は、世界的に報告された平均よりも低かった。 以前に報告されたが、我々の研究では、抗JCV抗体の血清陽性は、年齢または性別の増加と関連していなかった。
1. はじめに
進行性多巣性白質脳症（PML）は、1958年に血液学的悪性腫瘍を有する患者に初めて記載された中枢神経系の壊滅的な疾患である。 1971年、ポリオーマウイルスJC(JCV)が病因として同定された。,
JCVはユビキタスウイルスであり、抗JCV抗体の血清予防率は、サンプルサイズ、アッセイの方法論、および研究集団の人口統計に応じて39％から91％の範囲である。 JCVは人間に非常に特異的である。 主要な血清型は一つだけであるが、少なくとも七つの主要な遺伝子型がある。
ヒトにおけるJCV感染のメカニズムは完全には理解されていないが、ウイルスは無症状の感染を引き起こし、健常者において潜伏状態のままであると考えられている。, しかし、HIVまたはリンパ系悪性腫瘍患者のような免疫不全の宿主では、JCV再活性化は、乏突起膠細胞の溶解破壊を引き起こし、その結果、PMLを引き起こす可能性がある。ＪＣＶウイルス粒子は、摂取または吸入のいずれかであると考えられ、最初に腎臓の内皮細胞に感染し、持続性または潜伏性の無症状の感染を確立する。 ある時点で、JCVは末梢循環に逃れ、B細胞などの造血系列の細胞に感染することができる。, 血液経路を使用して、JCVは、オリゴデンドロサイトの溶解感染を引き起こす中枢神経系に入ることができます。 JCVはまた大食細胞と同様、反応アストロサイトで検出することができます。 脳におけるJCV感染の最も顕著な特徴は脱髄である。
PMLのリスクが最も高いのはHIV+患者である。 結合された抗レトロウイルス療法の導入がPMLの発生の重要な減少をもたらしたが、米国の80%の9675pmlのケースの約1998年と2005年の間にHIVに帰因しました。, 同じ期間にPML症例の約10％からなる二番目に大きい人口は、血液学的悪性腫瘍を有する患者であった。
近年、自己免疫疾患に対する免疫抑制および免疫調節治療の使用の増加により、PMLを発症するリスクのある新しい集団が出現している。 かなりの数の薬物がPMLを引き起こすことが知られているが、再発寛解性多発性硬化症および中等度から重度のクローン病の治療に使用されるモノクローナル抗体であるナタリズマブは、特に高いリスクに関連している。, ナタリズマブ関連PMLを発症する危険因子は、ナタリズマブ治療期間の延長、免疫抑制剤の事前使用、および高い抗JCウイルス抗体指数である。
最大のこれまでの多国籍疫学研究（JEMS研究）では、7724カ国からの10MS患者の合計とMSにおける抗JCV抗体の血清陽性、全体の抗JCV抗体の有病率は57.1％でした。 有病率は年齢とともに増加し，女性では低かった。 有病率は国によって異なっていたが、明らかな地理的パターンは引き出されなかった。, 興味深いことに、MSおよび視神経筋炎患者におけるJCV抗体の世界的な有病率の最近の体系的レビューは、有病率が57.1％であることも見出した。
現在の研究の主な目標は、キプロスのMS患者における抗JCV抗体の有病率を記述することである。
2. 方法
この研究は、キプロス国立生命倫理委員会によって承認された。,
私たちは、2011年から2018年の間にキプロスのキプロス神経遺伝学研究所（CING）で抗JCV抗体をスクリーニングしたMS患者のデータベースを遡及的に評価しました。 CINGは、島のMS患者の大半がフォローアップされているキプロスのMSのための三次紹介センターです。抗ＪＣＶ抗体試験は、ゴールドスタンダードと考えられている二段階酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ＳＴＡＴＩＦＹ ＪＣＶ（商標）を用いて行った。 人口統計（年齢および性別）および抗体指数も評価した。, 抗ＪＣＶ抗体有病率は、検出可能な抗ＪＣＶ抗体を有する患者数として、試験されたすべての患者の割合として推定された。
記述統計量は、血清陽性患者のために独立してだけでなく、全体のコホートのために計算されました。 JCV血清過敏率の有病率は、全体的および異なる人口統計学的群について推定された。 結果として抗JVC血清陽性を持つ単変量ロジスティック回帰分析は、血清陽性に対する人口統計学的変数の影響を調べるために使用されました。, また，連続変数に対するＫｒｕｓｋａｌ–Ｗａｌｌｉｓ検定とカテゴリ変数に対するＦｉｓｈｅｒの正確検定を用いて，人口統計学的特性とＪＣＶ ＡＩ指数との関連を調べた。 すべての統計的検定について、名目的有意性をに設定した。 最後に、ナタリズマブ治療を受けた患者について、臨床追跡の全期間（ベースラインJCV AI指数から最後に記録された予定まで）の血清転換率を計算した。
3. 結果
合計214MS患者が試験された。, スクリーニングの適応は、ナタリズマブまたは他の免疫調節治療で治療されようとしているか、またはすでに治療されている患者のリスクを層別化す全体の抗JCV抗体の有病率は45.8％（95％信頼区間（CI）：37.2％-55.8％）であった。 すべての患者の平均年齢は38.5歳であった。 女性であったテストされた患者のパーセンテージは67.3%でした（表1）。 不完全なデータのために、四つの患者は、すべての年齢関連の統計および分析から除外された。,
抗JCV抗体の有病率は、年齢を連続変数として扱った場合、年齢とともに有意に増加しなかった（平均年齢±SDnegative vs.positive：37.7±10.9vs.39.6±10.4;）。 しかし、<29歳の年齢層と40-49歳の年齢層（）を比較すると有意な差があった（図1）。 35.6％の血清過敏率は、患者のグループで観察された<29歳と患者のグループで36.4％>60歳。, 血清過敏率の最も高い率は、40歳から49歳の患者のグループで57.4％で文書化された。 抗JCV抗体の有病率は、男性よりも女性で高かった（47.9％対41.4％）が、これは統計的に有意ではなかった（図1）。
(a)
(b)
(a)
r図1抗JCV抗体血清陽性患者の平均年齢は39.6歳であり、70.4％が女性であった（表2）。 98の血清陽性患者のうち四十から九は、未知の指標を持っていました。 残りの49人（75.5％）のほとんどは、AI>1.5で高い抗体指数を有していた（表2）が、抗体指数と年齢または性別との間に有意な関連は見られなかった（表3）。
121ナタリズマブ治療患者の私たちのサブグループ分析では、14患者（11。,6％）は、全体のフォローアップ期間（平均フォローアップ：3.10人年、SDfollowアップ：1.96人年）の間に陰性から陽性へのセロコンバージョンを受け、4.5％の年間コンバージョン率 さらに、同じ期間に、5人の患者（4.1％）が陽性から陰性の血清変換を受け、別の5人の患者（4.1％）が代替血清変換を示した（表4）。 我々のコホートの患者はPMLを発症しなかった。
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①情報は利用できません患者一人当たりのいくつかのイベント（代替血清変換）は特定のフォローアップ時間の割り当てを許可しないため、年間変換レートの計算
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4., ディスカッション
これは、キプロスのMS患者の新規集団における最初の研究です。 45.8％のキプロスのMS患者における全体的な抗JCV抗体の有病率は、階層化JCVアッセイを用いてJCV血清予測を評価する以前の研究と比較して記録された最も低いものの一つである。
以前の研究では、血清過敏性と年齢および男性の性別の増加との関連が報告されている。 これらの研究では、抗JCVの有病率は、識別可能な地理的パターンなしで、国によって有意に異なっていた。, また，疾患期間またはタイプおよび治療レジームは抗ＪＣＶ状態に影響を及ぼさなかったようであった。 我々の研究では、年齢と性別の間に有意な関連は見られなかった。 JCV曝露の地理的変動は十分に文書化されているが、キプロスでの低い有病率の理由は不明のままであり、さらに調査する必要がある。 さらに、ナタリズマブ治療患者のサブグループ分析は、文献で報告された年率よりも有意に低い年間4.5％の血清転換率を示した。
私たちの研究にはいくつかの制限がありました。, 我々の研究に含まれる患者の数（n=214）は、以前に文献で報告された年齢と性別の間の関連の欠如を説明することができる統計的に有意な結論を引き出 しかし、2013年の時点で、キプロスの人口は858,000人で、合計1700人のMS患者であり、214人の患者は絶対数の小さなサンプルであるのに対し、島全体のMS人口を代表すると考えられている。,
私たちの研究は、すべての患者が（主に）ナタリズマブまたは他の免疫調節治療による治療中または治療中にリスク層別化のためのJCV抗体をテストし、MSキプロスコホート全体から選択されたランダムサンプルではなかったので、選択バイアスの影響を受けやすかった。 しかし、我々は、以前の研究が疾患期間または他の臨床的特徴とJCV有病率との間の関連を明らかにしなかったので、選択バイアスが結果に有意に影響,
JCVとPMLの病因に関する我々の理解は近年かなり成長しているが、未回答のまま多くの質問が残っており、確かにより多くの研究が必要である。 ＪＣＶ血清予測値の異なる地理的領域における宿主遺伝学および環境要因の細心の研究は、ＪＣＶ感染およびその結果としてＰＭＬに関連する潜在的な予防可能な危険因子の同定を可能にすることができる。,
要約すると、キプロスのMS患者における抗JCV抗体の有病率は、世界人口の有病率と比較した場合、スペクトルの下端にあるが、以前に報告された予想 キプロスでの有病率の低下を含む、異なる地理的地域での異なるJCV有病率の理由を特定するためには、より多くの研究が必要である。