OMIM Entry-#194190-WOLF-HIRSCHHORN SYNDROME;WHS

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Wolf-Hirschhorn syndrome(WHS)は染色体4p16.3の半接合欠失に関連する連続した遺伝子欠失症候群であるため、このエントリでは番号記号(#)が使用されます。,

Wolf-Hirschhorn症候群は、出生前および出生後の成長欠損、可変度の発達障害、特徴的な頭蓋顔面の特徴（鼻の”ギリシャの戦士ヘルメット”の外観、高い額、顕著なglabella、hypertelorism、高いアーチ状の眉毛、突出した目、epicanthal折り目、短いphiltrum、下向きのコーナーを有する明確な口、およびmicrognathiaによって特徴付けられる先天性奇形症候群である。）、および発作障害（ｂａｔａｇｌｉａ ｅｔ ａｌ．, 2008).,

Wolf-Hirschhorn症候群は、重度の成長遅延および精神的欠損、小頭症、”ギリシャのヘルメット”顔面、および閉鎖欠損（唇または口蓋裂、眼のコロボーマ、および心臓中隔欠損）を特徴とする（Hirschhorn et al.,1965;Wolf et al., 1965).

精神遅滞の姉妹2人と他の無関係な患者2人（男性1人、女性1人）では、Pitt et al. (1984)は一見特有の症候群を報告した：その後の小人症を伴う子宮内発育遅延、および珍しい特徴的な顔相。, 短い上唇，顕著で斜めの眼，テレカンサス，広い口，小頭について述べた。 Donnai(1986)およびOorthuysおよびBleeker-Wagemakers(1989)は、単一の同様のケースを記述した。 Lizcano-Gil et al. (1995)は、視神経萎縮の付加的な特徴を有する、当時”ピット-ロジャース-ダンクス症候群（PRDS）”または”ピット症候群”と呼ばれたものの同様の症例を記載した。 父は37歳であり、Lizcano-Gilらを促した。 (1995)は、父方の年齢効果を有する新しい優性突然変異を示唆する。 Clemens et al., (1995,1996)は、D4s96プローブを用いた蛍光in situハイブリダイゼーション分析により、4P16.3でWHS領域に特異的なピット症候群を有すると考えられる患者が、20の20中期細胞における微小欠損を明らかにしたことを説明した。 Donnai(1996)and Lindeman-Kusse et al. (1996)また、以前にピット症候群を有すると診断された4p16.3患者の4の微小欠損を発見した。 さらに、2人の姉妹は元々Pittらによって報告されている。 (1984)は、46,XX,-4+der4t(4;8)(p16.3;p23.1)patを示した。 Donnai(1996)とZollino et al., (1996)は、ピット症候群のすべての症例で4p欠失が示されていないことを指摘し、これらの症例が重大なWHS領域内で小さな欠失を有する可能性が残っ

Wittwer et al. (1996)は、キャリア姉妹を通じて最初のいとことして関連する3人の男性が新しいx連鎖精神遅滞症候群を有すると考えられている家族を報告した。, 典型的な特徴としては，出生前および重度の出生後の成長遅延，微小眼球症または視神経萎縮による失明，中等度から重度の難聴，異形性特徴，てんかんおよび発語の欠如を伴う重度の精神遅滞が挙げられた。 U生殖器異常，腸の回転異常，肺の異常なセグメンテーションも認められた。 Wieland et al. (2003)はこの家族を再調査し、典型的な骨格の変化もあったと結論づけた。 1人の患者では、x線検査は近位大腿骨および椎骨に異形成病変を示した。, これらの病変は進行性であり，骨軟骨腫様変化が臨床報告に記載されているため，他の患者に存在すると考えられた。 患者は歩行を達成しなかった。 彼らはまた、彼らの親戚の髪の色とは対照的に、幼児期に白い髪を持っていました。 マイクロサテライトとESTマーカーを用いたハプロタイプ分析と調査は、Xp22の領域における疾患遺伝子座を示唆したが、連続した遺伝子欠失症候群を示す欠, このファミリーの2つの生きている影響を受けたsibsの臨床的および遺伝的再評価において、Wieland et al. (2014)は、以前はWittwer症候群と呼ばれていたこの疾患は、Wolf-Hirschhorn症候群の変種であると結論付けた（細胞遺伝学を参照）。

Kant et al. (1997)Lindeman-Kusseらによって報告されたPitt症候群の患者を研究した。 (1996)およびOorthuysおよびBleeker-Wagemakers(1989)ならびに追加の患者。 彼らは、それぞれのケースで重複し、各方向にWHS臨界領域を超えて拡張4p16の欠失があったことを実証しました。, これらの4人の患者における最小削除領域は、D4S126からテロメアに拡張され、最大の削除はD4S394からテロメアにされている。 彼らの研究の結果として、Kant et al. (1997)は、PittおよびWolf-Hirschhorn症候群は4p16の同じ領域での欠失に起因する可能性が高いと考えた。

Wright et al. (1998)は、WHS患者およびPRDS患者2人の分析から同様の結論に達した。 彼らは、4.5Mbの4p16.3領域にわたる一連のコスミドを使用して、分子レベルで患者を分析した。, 彼らは、2つの症候群に関連する分子欠陥がかなりの重複を示すことを見出した。 彼らは、2つの条件は、同一ではないにしても類似した遺伝的セグメントがないことに起因すると結論し、それらの間で観察された臨床的差異は、残りの相同体における対立遺伝子の変異の結果である可能性が高いと提案した。 Battaglia and Carey(1998)はまた、ピット-ロジャース-ダンクス症候群は本質的にウルフ-ハーシュホルン症候群、すなわち4p欠失症候群と同じであると主張した。 Wright et al., (1999)は、WHSおよびPRDが単一疾患の臨床的変異を表すという結論をさらに擁護した。 彼らは、WHSとPRDはもはや別々に考慮されるべきではなく、代わりにWHS（元の名前）と呼ばれるべきであると結論付けました。 患者の予後は、個々の症例に存在する症状の範囲および重症度によって決定される。

Battaglia et al. (1999)は、15人の4p症候群の患者（女性12人、男性3人）を3センターで評価した。 16年にわたるフォローアップは、症例の4で達成された。, サーティーンケースは、細胞遺伝学（10で定期的なGバンディング、3で高解像度バンディング）によって検出されたが、残りの2は、in situハイブリダイゼーション 15人の患者のうち、5人（33.3％）は心臓病変を有し、7人（47％）は口腔顔面裂を有し、13人（87％）は年齢とともに消える傾向のある発作障害を有し、15人はすべて重度/深遠な発達遅延を有していた。 あるイタリア人の患者は感音性難聴を有し、1人の患者は右裂手欠損を有していた。, 注目すべきは、2人のユタ州の患者はサポート（それぞれ4歳と12歳）で歩くことができたのに対し、3人のイタリア人の患者と1人のユタ州の患者は4歳、5歳、5歳9ヶ月、7歳で歩くことができたということである。 3人のイタリア人患者のうち、日によって括約筋コントロールを達成した。 連続脳波検査を受けた患者はかなり特徴的な異常を示し，通常は発作よりも長かった。 フォローアップ期間中にすべての症例において、遅いが一定の発達の進行が観察された。

Shannon et al., (2001)はWHSの159例の調査を報告しました。 ステータスを収集することが可能であった146例のうち、96は生きていた、37は死亡していた、と13は出生前の診断テストで検出されました。 著者らは、1で95,896の最小出生発生率を推定した。 粗乳児死亡率は23の132（17％）であり、人生の最初の2年間で死亡率は28の132（21％）であった。 大きなde novo欠失（p15.2の近位および含む）を有する症例は、より小さな欠失を有する症例よりも死亡した可能性が高かった（オッズ比=5.7;95％信頼区間1.7-19.9）。, Ｄｅｎｏｖｏ欠失および転座の生存曲線の比較は統計的に有意な差を示さなかった。 Shannon et al. (2001)は、WHSの死亡率は以前に報告されたものよりも低く、de novo欠失例における欠失の大きさと死亡の全体的なリスクとの間に統計的に有意な関係があると結論付けた。

27歳から17歳までのWHSを持つ成人とその両親の電話調査によって、Worthingtonら。 (2008)は、ほとんどの患者が小児期に発作の停止を有することを見出した。, 発作は3年で18（66％）の患者で発生しておらず、発作のない人の最後の発作の平均年齢は11.3歳であった。 また、多くの親とその発作が起状態になり熱を発生します。 ワーシントンら。 （2008年）のことが明らかに関わる遺伝相談などを行っています。

Verbrugge et al. (2009)は、成長遅延、頭蓋顔面異常、心不全、およびその他の異常に関連する遺伝的に確認されたWHSを有する2つの無関係な患者を報告した。 ＭＲＩでは両患者に繋留脊髄が認められた。, WHSにおける神経画像所見の22報告の文献レビューは、最も一般的な所見は脳梁異常（71％）、焦点白質信号異常（46％）、側方および第三心室の拡大（42％）、白質容積の減少（42％）、および脳室周囲嚢胞（29％）であったことを示した。 脳室周囲嚢胞は生涯の最初の年に関連していたが、その後、前頭角の拡大と乳児期後期の間に前頭角と融合するように見えた。

出生前診断

Tachdjianら。, (1992)は、ルーチン超音波で検出された重度の子宮内発育遅延のために研究されたWHSの5例の出生前診断を記載した。 剖検では，胎児は小頭症を伴わない典型的な頭蓋顔面異形を示した。 主要な腎形成不全は唯一の一定の内臓異常であった。 頭皮欠損，高テロリズム，肺異性症，総腸間膜，尿道下裂，仙骨ディンプルなどの軽度の異常から口蓋裂，脳梁無形成，心室中隔欠損，横隔膜ヘルニアまで，すべてに正中融合欠損が認められた。, 骨年齢の遅延は全てに存在していた。

WHSの開発のための重要なゾーンは、ハンティントン病リンクG8（D4S10）マーカーの遠位に位置しています。 しかし、Gusella et al. (1985)彼らはWHSと7無関係な患者をテストしたときにD4S10の明らかな欠失を発見しました,McKeown et al. (1987)は、WHSを持つ2人の子供が削除された染色体上のD4S10遺伝子座を保持している家族を報告した。, 2sibsのWHSは、母親における相互4;12転座の不均衡な分離の結果であった。

Altherr et al. (1991)は、染色体4と19の間の微妙な遺伝的転座による4pの分子欠失を記述し、Wolf-Hirschhorn症候群の表現型につながった。

Gandelman et al. (1992)は、WHS患者における4pの微妙な欠失を記載した。 4p16.3からのプローブを使用して、彼らは約2.5Mbの削除を実証し、ブレークポイントは約80kb d4s43の遠位に位置しました。

WHSの7例では、Quarrell et al。, (1991)は、4pのde novo欠失または再配列があることを発見した。 しかし，父方の年齢効果は認められなかった。

Anvret et al. (1991)は、WHSを有する2人の患者における分子研究を報告し、重要な領域が4p16.3以内であることを示した。 欠失は一方の患者では母性起源であり，他方の患者では父性起源であった。

グッドシップら。, (1992)は、ウルフ-ヒルシュホルン症候群を示唆する発達の遅れと微妙な異形の特徴を示した2歳の少女について述べた：高テロリズム、顕著なグラベラ、短いフィルトラム、および鯉の形の口。 High解能染色体分析は、子供と両親の両方で正常であったが、分子解析は、子供が4p16からプローブの母体対立遺伝子を継承していなかったことを示 次の妊娠における出生前診断は、再び胎児が4p16にマッピングプローブの母体対立遺伝子を持っていなかったことを示した。, 母親における蛍光in situハイブリダイゼーション（魚）は、染色体4と10の間の顕微鏡下の転座を示した。

Estabrooks et al. (1992)によると、2つの家族は4つの短い腕を持っていると報告されている。 衛星および茎は、通常、先動体染色体の短い腕に発生する。 おそらく先動原体染色体からの転座によって生じる衛星非動原体染色体が報告されていたが、これは4pの関与の最初の報告であった。, サザンブロット分析とFISHによって、約150kbの物質マッピングの削除が4pterから発見されました。 特に、表現型は正常であり、WHSの徴候はなかった。 Estabrooks et al. (1992)は、4p上のサブターミナルリピート配列と先端中心の短腕上の配列との間の相同性が、再配列の起源を説明するかもしれないと推測した。

Thies et al. (1992)は、WHSの3つの明らかにde novo削除ケースを報告した。 分子研究では、削除されたセグメントは2で父方起源であり、他方では母親であることが示された。

Partington et al., (1997)は、3つの家族から4p16.3を含む転座があった個人を報告した。 ナイン個人はピット症候群の臨床的特徴を持っていた、と4p16.3の削除は、そのように研究されたすべての8患者における蛍光in situハイブリダイゼー 患者は重い顔の特徴と軽度から中等度の精神遅滞を伴う過成長からなる”新しい”症候群を有していた。 4p16.3の重複は、研究された4つの被験者で発見された。 パーティントン他, (1997)は、これらの2つのファミリーにおける成長異常は、FGFR3遺伝子（134934）の投与効果によって説明できることを示唆し、単回投与は成長障害をもたらし、物理的過成長に対する三重用量をもたらすことを示唆した。

Wright et al. (1997)は、遺伝子密度の高いWHS臨界領域(WHSCR1)、約165kb領域(テロメアから約2Mb、D4S166およびD4S3327によって定義される)の転写産物マップを提示した。

Zollino et al. (2003)は、WHSの新しい臨界領域、300-600kbの間隔を4p16.3でd4s3327とD4S98-D4S168の間に提案した(WHSCR2;at1.,テロメアから9Mb）、Wrightらによって定義されたWHSCR1と遠位に連続している。 (1997).

Wieland et al. (2014)は、Wittwer et alによって報告された家族からの2人の生きている男性を再評価した。 (1996)およびWieland et al. (2003)では、キャリア姉妹を介して最初のいとことして関連する3人の男性が、新しいx連鎖精神遅滞症候群を有すると考えられていた。 アレイベースの分子核型分析は、約8.4メガバイト4p16.3p16.1と約3.9メガバイト17q25.3の重複の削除を含む両方の患者における不可解なゲノム, 魚は、アレイの結果を確認し、誘導染色体der(4)t(4;17)患者と両方の女性キャリアにおけるバランスのとれた転座を同定した。 Wieland et al. (2014)は、患者の主要な特徴が、4P16.3における欠失の大きさによって部分的に説明され得る可変的な追加症状を含むWHSの記述を満たしていることに 彼らは、以前はWittwer症候群と呼ばれていたこのファミリーの障害は、WHSの表現型および遺伝子型スペクトル内にあると結論づけた。

Zollino et al., (2000)は、16人のWHS患者における所見を報告した。 11人の患者では、4p16.3のhemizygosityは慣習的なprometaphaseの染色体の分析によって検出されました;4人の患者では、明らかに正常な染色体の分子プローブによって検 ある患者はＷＨＳ臨界領域内で検出可能な分子欠失を伴わない正常染色体を有していた。 欠失を有する各患者において，欠失はＦＩＳＨによって終末であることが示された。 再配列の近位ブレークポイントは，目に見える欠失を有する症例における前後期染色体分析によって確立された。 ブレークポイントは4p16の範囲内でした。,1バンドは6人の患者で、明らかに5人の患者でこのバンドの遠位半分と一致している。 著者らは、4p16.3領域にまたがる重複するコスミドクローンのセットを使用して、4つのサブミクロ欠失のそれぞれの程度を確立した。 欠失の大きさとブレークポイントの位置の両方に変化が見られた。 細胞遺伝学的欠損の正確な定義は、最小の診断基準のセットの提案につながる、WHSにおける遺伝子型/表現型の相関の分析を可能にしました。 3未満の削除。,5Mbは、奇形が存在しなかった軽度の表現型をもたらした。 検出可能な分子欠失の欠如は依然としてＷＨＳの診断と一致していた。 これらの観察に基づいて、”最小限の”WHS表現型が推測され、その臨床症状は典型的な顔の外観、軽度の精神的および成長遅延、および先天性低緊張に限定さ

t(4;8)(p16;p23)転座は、平衡型または不平衡型のいずれかで、数回報告されている（Wieczorek et al., 2000). Giglio et al., (2002)は、t(4;8)(p16;p23)転座は、ルーチン細胞遺伝学において検出されない可能性があると考えられ、ヒトにおいて最も一般的な相互転座であるt(11q;22q)の後に最も頻繁な転座である可能性があることを示唆した(Kurahashi et al.,2000;609029参照）。 Giglio et al. (2002)は、der(4)を有する被験者がWHSを有するのに対し、der(8)を有する被験者は、異形性特徴の穏やかなスペクトルを示したことを示した。 多くの嗅覚受容体（または）遺伝子クラスターの二つのペアは、4p16と8p23の両方に、互いに近くに位置しています。 Giglio et al., (2001)は、8P23におけるOR領域の反転多型が、異常な減数分裂交換を通じて染色体不均衡の生成に重要な役割を果たすことを実証した。 彼らの発見は、Giglio et al. (2002)は、4p16および8p23におけるor関連反転多型もt(4;8)(p16;p23)転座の起源に関与している可能性があるかどうかを調査する。 アンバランスでバランスのとれた転座を持つ個人を含む7人の被験者（5人はde novoケースを表し、母体起源であった）では、Giglioら。, (2002)は、ブレークポイントが4pと8pまたは遺伝子クラスター内に落ちたことを示した。 細菌人工染色体（BAC）プローブを用いた魚の実験は、4pと8p領域の両方のヘテロ接合性顕微鏡下逆転をde novo被験者のすべての5母親において検出した。 4p16と8p23上のヘテロ接合逆転は、それぞれ12.5％と26％の対照被験者で検出されたが、それらの2.5％は二重ヘテロ接合性評価された。 特徴的なＷＨＳ表現型を定義し、その特異的臨床症状をマッピングするために、Ｚｏｌｌｉｎｏ ｅｔ ａｌ． (2003)は、合計8人の患者が4p16を運んでいることを研究した。,3マイクロデリケート。 各欠失の程度は、MSX1（142983）から4p16.1サブテロメア座D4S3359の遠位半分に全体のゲノム領域にまたがるコスミドcontigと、魚によって確立されました。 削除は1.9-3.5Mbで、すべて端末でした。 すべての患者は軽度の表現型を呈し、主要な奇形は通常存在しなかった。 頭囲は、最小の欠失を有する2人の患者（1.9および2.2Mb）の高さに対して正常であった。 これまでに受け入れられたWHS臨界領域は、165kbの4p16.3上の間隔であり、遺伝子座D4S166およびD4S3327によって定義される（Wright et al.,,1997)は、典型的なWHS表現型にもかかわらず、1.9Mbの欠失を有する患者において完全に保存された。 この患者の欠失は、D4S3327からテロメアに染色体領域にまたがっていた。 臨床的には、特徴的なWHS表現型は、典型的な顔の外観、精神遅滞、成長遅延、先天性低緊張、および発作の存在によって定義された。 これらの徴候は、WHSの最小の診断基準を表す。 この基本的表現型は、Ｚｏｌｌｉｎｏ ｅｔ ａｌ． (2003)その時に受け入れられた重要な領域に遠位をマッピングする。 Zollino et al., (2003)は、WHSの新しい臨界領域を提案し、WHSCR2を300-600kbの間隔として、4p16.3のD4S3327とD4S98-D4S168の間で、Wrightらによって定義されたWHSCRと遠 (1997). すでにWHSについて記載されている候補遺伝子の中で、著者らはLETM1（604407）が発作に病原的に関与する可能性が高いと考えた。 遺伝子型-表現型の相関分析に基づいて、彼らはWHS表現型を2つの異なる臨床実体、”古典的”および”軽度”の形態に分割することを推奨した。

Nieminen et al., (2003)歯列とMSX1(HOX7)遺伝子(142983)の存在を調べた8WHSを含む4pの異常を有するフィンランドの患者7。 WHS患者の五つは、いくつかの歯の無形成を提示し、oligodontiaは、以前はよく文書化されていないが、WHSの特徴である可能性があることを示唆しています。 魚の分析によって、オリゴドンティアを有する5人の患者は、MSX1の1コピーを欠いていたが、他の3人は両方のコピーを有していた。 後者のグループの患者の一人は口蓋裂を有する唯一のものであった。 Nieminen et al., (2003)は、MSX1のハプロイン不足は、選択的歯の無形成を引き起こす機構として機能するが、それ自体では口腔裂を引き起こすのに十分ではないと結論付けた。

Van Buggenhout et al. (2004)は、WHS重要領域を覆うまたは隣接する染色体4pの小さな欠失を有する6人の患者を報告し、そのうち5人はWHSの軽度の表現型の特徴を示した。 小さな間質欠失を有する二つの患者は、領域の表現型マップのさらなる洗練を可能にした。 これらの分析は、典型的なWHS顔の外観の原因としてWHSC1（602952）遺伝子の半接合性を特定した。, その結果、他の重要な特徴（小頭症、口蓋裂、および精神遅滞）は、おそらく領域における1以上の遺伝子のハプロイン不足に起因し、したがって真の連続した遺伝子症候群の表現型であることが示された。 本研究で同定された3末端欠失のブレークポイントは、ヒトゲノムドラフト配列のギャップと一致した。 Van Buggenhout et al., (2004)は、これらのギャップの1つに嗅覚受容体遺伝子クラスターが含まれていることを示し、低コピーリピートが異所性減数分裂組換えを媒介するだけでなく、末端欠失の感受性部位でもあることを示唆した。

Rodriguez et al. (2005)は、典型的なWHS顔の外観、成長および精神運動遅延、および熱性発作の4エピソードを有する4p16.3のサブテロメア欠失を有する4歳の少女を報告した。 魚はその1を明らかにしました。,この患者における9Mbの欠失は、マーカーD4S3327からテロメアまでであり、Zollinoらによって提案されたより遠位のWHS臨界領域（WHSCR2）を支持していた。 (2003).

Maas et al. (2008)は、高解像度アレイ比較ゲノムハイブリダイゼーションを使用して、純粋な21P欠失を有するWHS患者からのDNAを分析し、細胞遺伝学的に可視欠失を有する8および顕微鏡下欠失を有する13を含む。 以前は八人の患者が報告されていた。 Sixは古典的なターミナル4p削除のサイズが1.9から30Mbまでの範囲を持っていたが、軽度の臨床的特徴を持つ1人の患者は1を持っていた。,4Mbの削除、これまでに報告された最小。 間質欠失は4人の患者で同定された。 表現型および欠失の比較により、Ｍａａｓ ｅｔ ａｌ． (2008)は、小頭症および成長遅延を引き起こす遺伝子を0.3から1.4Mbの4pter領域に位置付けた。

Kerzendorfer et al. (2012)は、3つのWHS患者細胞株を研究し、染色体4p16の異なる欠失を有する。, 細胞株は、タンパク質発現研究によって証明されるように、削除のサイズに応じて、SLBP（602422）および/またはNELFA（606026）遺伝子の可変欠失を示した。 これらの遺伝子は両方ともヒストンの生物発生に関与している。 すべての患者細胞株は、SLBPおよびNELFA遺伝子の低発現と一致して、野生型細胞と比較してDNA複製後のクロマチン関連ヒストンのレベルだけでなく、細胞周期のS期からM期への遅延進行を示した。 これは、非クロマチン関連ヒストンシャペロンH3の発現の増加と関連していた（例えば、,,HIST1H3A,602810)。 患者細胞はまた、欠陥のあるDNA複製を示し、二本鎖DNA切断を誘導するカンプトテシンに対する感受性を増強した。 この知見は、成長遅延および小頭症などのWHSの臨床的特徴に寄与する可能性のある細胞周期の進行およびDNA複製障害のメカニズムを提供した。

マウスでは、WHSに関与する遺伝子の相同体は、5番染色体にヒト4p16.3と保存されたシンテニーの領域でマップされる。 Naf et al., (2001)は、WHSCRシンテニック領域にまたがる放射線誘発欠失を有する5つのマウス線を生成し、特徴付けた。 WHS患者と同様に、これらの動物は成長遅延し、発作の影響を受けやすく、正中線（口蓋閉鎖、尾のねじれ）、頭蓋顔面、および眼の異常（コロボーマ、角膜混濁）を示した。 その他の表現型としては、小脳形成不全および短大脳皮質が含まれていた。 ＷＨＳ様形質の発現は可変であり，株の背景と欠失サイズによって影響された。

Nimura et al., (2009)は、h3k36me3特異的ヒストンメチルトランスフェラーゼWhsc1(602952)は、その欠陥がヒト疾患WHSと重複発達転写因子と一緒に転写調節に機能することを示した。 Nimura et al. (2009)は、マウスWhsc1、1の5推定Set2相同体は、細胞型特異的転写因子Sall1(602218)、Sall4(607343)、およびNanog(607937)胚性幹細胞における、およびNkx2-5(600584)胚性心臓における、その標的遺伝子の発現を調節する関連付けることによってユークロマチンに沿ってh3k36me3を支配したことがわかった。, Whsc1欠損マウスは、先天性心血管の異常を含む成長遅延と様々なWHSのような正中線欠損を示した。 Whsc1ハプロイン不足の効果は、それらの機能的なリンクを示す、Nkx2-5ヘテロ接合変異体心で増加した。 Nimura et al. (2009)は、WHSC1が発達転写因子とともに機能し、様々な病態生理につながる可能性のある不適切な転写を防ぐことを提案した。

McQuibban et al., (2010)は、ショウジョウバエ遺伝子CG4589をLETM1(604407)のオルソログと同定し、WHSで見られる発作の候補遺伝子と考えた。 著者らは、彼らがDmLETM1と改名したCG4589遺伝子をダウンレギュレートすることが、in vivoおよびin vitroでのミトコンドリア機能に及ぼす影響をアッセイした。 特定の組織におけるDmLETM1機能の条件付き不活性化は、大人の目の粗化、ミトコンドリアの腫れ、および第三instar幼虫、おそらく規制緩和mitophagyの結果における発, DmLETM1の神経特theなダウンレギュレーションは、フライと減少したシナプス神経伝達物質放出における歩行行動の障害をもたらした。 DmLETM1はLETM1欠損酵母における成長とミトコンドリアK+/H+交換（KHE）活性を補完した。 著者らは、DmLETM1がそのミトコンドリアK+/H+交換活性を介してミトコンドリア浸透圧調節因子として機能し、病態生理学的WHS表現型の一部を説明する,

De Die-Smulders and Engelen(1996)は、脊柱後弯症およびピット症候群の典型的な臨床症状を有する50歳の女性を記載し、セグメント11q22-q23の重複を有することが判明した。 他の家族は核型ではなかった。