血管アドレナリン作動性過敏症による起立性高血圧

通常、血圧（BP）は自己調節機構1拡張期血圧のいくつかの起立性増加は、特に高血圧患者において起こり、血管抵抗の増加によるものである。2本態性高血圧症の患者のサブセットは、sympathetic神経活動の増加を有する。,345

起立性低血圧が一般的に遭遇し、その生理学はよく特徴付けられている、56しかし起立性高血圧の報告はほとんどありません。 起立性高血圧を有する181人の患者のグループにおいて、90mm Hg以上の拡張期BPの起立性上昇と90mm Hg以下の仰臥位拡張期BPの起立性上昇として定義され、12,7レニン-アンギオテンシン系のネフローゼ症および姿勢活性化に関連する腎起立性高血圧の二つの報告がある。89Sapruらal10は、一時的な起立性低血圧がBPの起立性上昇に先行した男性について報告した。 自律神経評価は、圧反射感度の低下と冷たい昇圧試験とValsalvaフェーズ2に誇張された昇圧応答を示した。 プロプラノロールおよびアトロピンとの自律神経遮断を併用すると，姿勢ＢＰ変化は消失した。, これらのデータは，誇張された昇圧応答が心拍出量の一時的な姿勢低下から生じる要求を超える全身血管抵抗の増加によるものであることを示唆した。

荒木ら11は、起立性高血圧を有する75歳の女性を記載した。 血しょうレニン活性およびアルドステロンおよびノルエピネフリンレベルの測定が含まれており，これらは正常であり，立位に対する正常な応答を示し，また静脈内フェニレフリンおよびフェントラミン，イソプロテレノール，プロプラノロールおよびアトロピンに対する正常な心拍数およびBP応答を示した。, 副交感神経およびβ-アドレナリン作動性緊張が低下し，β-およびα-アドレナリン作動性感受性が増加したと結論した。

一過性の起立性低血圧を伴わない正常な仰臥位ＢＰおよび著しい起立性高血圧を有する患者について述べた。 起立性高血圧は内因性昇圧刺激に対する血管過敏性に続発すると考えられた。

症例報告と方法

44歳の白人女性は、入院の14年前に定期検査で高いBPを有することが最初に認められた。, その後のBP測定は、仰臥位の患者とともに行われ、正常範囲にあった。 入院の三年前に、患者は疲労、めまい、息切れ、および頭痛の緩やかな発症を指摘しました。 この時点で、彼女の座っているBP値は180-200/100-114mm Hgでした。 ヒドロクロロチアジドとプロプラノロールで治療し，高血圧は適度によくコントロールされたが，胸痛，めまい，衰弱を訴え，治療を中止した。, 心電図と肺スキャンは正常であり，心エコー図と心臓カテーテル検査では正常冠動脈を伴う軽度の僧帽弁脱出，左室肥大，僧帽弁逆流は認められなかった。 トレッドミル運動試験は正常であった。 クロニジン，プラゾシン，メトプロロール，アテノロール，ヒドララジン，カプトプリルなど様々な降圧剤を試みたが，副作用を無効にした結果，それぞれ中止しなければならなかった。 特に、2mgの治療用量のプラゾシンは、80/60mm Hgおよび失神に近いBPをもたらした。, ノートの患者が頭痛、目まいおよび汚された視野に終って店頭”冷たい”薬物に不寛容の歴史が、あったという事実はあります。 尿中の4-ヒドロキシ-3-メトキシマンデル酸および5-ヒドロキシインドール酢酸は正常であり、腎動脈造影は長期動脈相を有する急激に角張ったが狭窄左腎動脈を示した。 この時点で、患者の血圧は横臥時は正常であったが、座ったり立ったりした後は高血圧レベルまで上昇することが最初に指摘された。, 彼女は起立性高血圧のさらなる評価のためにサンフランシスコ総合病院の総合臨床研究センターに入院した。

彼女の歴史は目立たなかった。 家族歴は高血圧の父，母，息子と腎臓病の三つの親の親戚で注目に値した。 身体検査では、体重は61.4kg、身長は165cm、BPは110-120/80-90mmhg、仰臥位では毎分70拍（bpm）、立位では170-180/100-110mmhg、85bpmであった。 Ｆｕｎｄｉは軽度の細動脈の狭窄を示した。, 心臓検査では、S4とグレード1/6頂端収縮期雑音が断続的な非排出収縮期クリックで明らかにした。 血清化学，血球数，尿検査，心電図，胸部ｘ線写真は正常であった。 甲状腺機能検査と24時間尿中4-ヒドロキシ-3-メトキシマンデル酸を繰り返し、正常であった。 尿中アルドステロンレベルは、対応する24時間尿中電解質に適していた。 アルドステロン排泄は29から137から174nmol/dに上昇し、対応する尿中ナトリウム排泄は124、10、および5mEq/24時間未満であった。, 腎静脈カテーテル法は、仰臥位および直立（45°）位置における差動腎静脈レニン活性の測定のために行われた。 姿勢変化は、144/90mm Hgおよび64bpmから174/118mm Hgおよび100bpmにBPおよび心拍数の典型的な上昇を引き起こした。 レニンレベルは正常であり，位置変化に応答して側方化を示さなかった。

注入研究

患者がカテコールアミンに対する応答性が高いかどうかを判断するために、仰臥位の患者とノルエピネフリンに対する昇圧応答, ノルエピネフリンは、5、10、25、50、および100ng/kg/分の速度でそれぞれ10分間注入され、BPレベルが記録された。 昇圧用量は、収縮期血圧の30％増加を生じさせるために必要なノルエピネフリンの注入速度として決定された。 患者の仰臥位では、アンジオテンシンII（Ang II）は0.05、0.1、0.2、0.5、および1.0ng/kg/分の速度でそれぞれ6分間注入された。 昇圧用量は、20mm Hgの拡張期BPの増加をもたらすのに必要なAng IIの量として計算した。 β-アドレナリン作動性応答性は、0.1、0.2、0.4、0の迅速な静脈内注射によって研究された。,8、および1.6μgのイソプロテレノール。 β-アドレナリン作動性感受性は、心拍数を25bpm増加させるために必要な用量として表された。

薬理学的遮断研究

姿勢BP応答におけるアンジオテンシンの役割を評価するために、我々は仰臥位および立位の患者と毎分0.04および10μg/kgでサララシン（Ang II）を注入した。 4および8μg/kgのフェントラミン、0.15mg/kgのプロプラノロール、および8および17μg/kgのアトロピンの静脈内注射は、患者の仰臥位および座位で投与 BPおよび心拍数は、各注入の前後に記録された。,

圧受容体反射研究

心臓カテーテル法中に、10および20μgのフェニレフリンおよび20、40、80、および150μgのニトログリセリンのボーラス注射を仰臥位 注射時から注射後の最高レベルまたは最低レベルまでの収縮期血圧を、それに続くＲＲ間隔に対してプロットした。 圧受容体感度は、収縮期血圧（水銀のミリメートル）の変化に対するＲＲ間隔（ミリ秒）の変化として表された。 昇圧感受性は、100μgのフェニレフリンあたりの収縮期血圧の変化として定義された。, 心臓カテーテル法中の生理学的研究には，頚動脈洞マッサージ，持続ハンドグリップ，バルサルバ操作，仰臥位および座位における自転車運動が含まれた。 BPと心拍数がベースラインに戻ることを可能にするために、テストの間に4分間許可されました。

結果

姿勢変化に対するBP応答

BP測定は、動脈内カテーテルによって連続的に記録された。 位置変化に対する典型的なBP応答は、仰臥位140/80から座位190/110まで、立位205/120mm Hgまでであった。, ＢＰ上昇は位置変化直後に起こり，ＢＰの初期低下はなかった。 圧力は分未満で平板状になり，直立姿勢を維持する限り持続した。 BP測定に対応する心臓カテーテル法中に行われた血行力学的研究は、姿勢変化を伴う全身血管抵抗の増加を伴う心拍出量の有意な変化を示さなかった（表1）。 血圧や心拍出量の一時的な低下は認められなかった。, これらのデータから，姿勢高血圧は全身血管抵抗の一次増加によって生じ，心拍出量の一時的な減少に対する応答ではないことが示唆された。

姿勢変化に対するカテコールアミン応答

高血圧の原因として過剰なカテコールアミン放出の可能性を調べるために、静脈血漿ノルエピネフリンおよびエピネフリンレベルを測定した。, レベルは正常範囲内であり、患者が立っていたときに適切な増加を示した：仰臥位で30分、5および10分間立って、ノルエピネフリンレベルはそれぞれ0.96、1.60、および1.59nmol/L（164、272、および270pg/mL;安静時正常、0.66-3.88nmol/L）であり、エピネフリンレベルは71、76、および49pmol/L（13、14、および9pg/mL;安静時正常、<272pmol/L）。 尿中の24時間カテコールアミンレベルは、低い正常範囲内にもあった：ノルエピネフリン、295nmol（50μg）;エピネフリン、8。,7nmol(1.6μg);ノルメタネフリン、1.5μmol(285μg);およびメタネフリン、0.6μmol(114μg)。

注入研究

患者の収縮期血圧を20mm Hg上昇させるために必要なノルエピネフリンの昇圧用量は毎分10ng/kgであったが、健常者では毎分140ng/kgであり、高血圧患者では毎分87ng/kgであった。1213BPを30％上昇させるために必要な用量は毎分22ng/kgであり、健常者の用量は毎分251ng/kgであった。,14したがって、私たちの患者は、ノルエピネフリンに対する昇圧感受性を正常の11-14倍持っていた。 20mm Hgの拡張期BPの増加をもたらすために必要なAng IIの量として計算されたAng IIの昇圧用量は、毎分0.35ng/kgであった。 健常者に対する報告された平均昇圧線量は、毎分7.4-9.1ng/kgである。1516私たちの患者は、Ang IIの昇圧感度の20倍の増加を有していた.彼女のイソプロテレノール感度は1.14μgであり、これは正常範囲内であった。,1718

薬理学的遮断研究

仰臥位では、患者は毎分10μg/kgのサララシンに対する軽度の昇圧反応を示した。 しかし、立位時に、彼女の高血圧反応は鈍くならなかった（BPおよび心拍数は144/98mmhgおよび60bpmから176/122mmhgおよび84bpmに変化した）。 本症例の起立性高血圧はレニン-アンギオテンシン依存性ではなかったことを示唆した。 4μg/kgのフェントラミンの静脈内注射は、彼女のBPを170/95から155/85mm Hgに低下させ、彼女の心拍数を96から108bpmに増加させた。, 8μg/kgの用量は、145/80から115/75mm HgまでのBPのより劇的な低下を引き起こし、胸痛を引き起こした。 0.15μg/kgプロプラノロールIVの投与は、姿勢高血圧応答を鈍らせることはなかったが、患者が仰臥位だったときに108から84bpmに、座っているときに70bpm 8および17μg/kgのその後のアトロピン注射は、頻脈、bpの軽度の仰臥位上昇、および姿勢高血圧応答の鈍化をもたらした（145/85mm Hg、ベースライン時68bpm;159/90mm Hg、アトロピン後90bpm;155/90mm Hg、立位後100bpm）。,

圧受容体反射研究

20μgフェニレフリンの注射は、5.82ms/mm Hgの圧反射感度指数をもたらした。 正常血圧コントロール被験者の報告された値は9.9±5.4および13.2±8.1ms/mm Hg1920であり、高血圧被験者の報告された値は7.37±5.05ms/mm Hgである。 40および80μgニトログリセリンの注入は3.9および3.3ms/mm Hgの圧反射インデックスをもたらし、高血圧被験者（3.7ms/mm Hg）で見られる値と同様であり、健康な対照被験者（8.4ms/mm Hg）で見られる値よりも低かった。,20薬物100μgあたりの収縮期血圧の変化として定義されるフェニレフリンに対する昇圧感度は360mm Hgであり、これは正常血圧の22倍（17mm Hg）および高血圧患者の10倍（36mm Hg）であった。20 80μgのニトログリセリン後の抑制応答は、正常血圧コントロール被験者（25mm Hg）および高血圧被験者（36mm Hg）のそれよりも三倍大きかった。20患者の仰臥位または座っている頸動脈洞マッサージに対する応答はなかった。,

仰臥位Valsalva操縦は、BPが145/80から115/100mm Hgに正常に減少し、その後、リリース後に適切なオーバーシュートをもたらした（190/100mm Hg、表2）。 対応する心拍数は、それぞれ84、120、および72bpmであった。 Valsalvaの操縦が患者の着席と行われたときに、BPは165/70から100/80のmm Hgに落ち、解放の後で205/90のmm Hgに増加しました。 心拍数の付随する変化は、それぞれ72、108、および96bpmであった。 患者が仰臥位である間は反射心臓減速は適切であったが，座っているときは鈍っていた。, また，平均動脈ＢＰは座位で緊張中に低下したが，仰臥位では低下しなかった。

運動応答

持続的なハンドグリップ運動は、患者が仰臥位である間にBPを140/75から160/90mm Hgに、心拍数を75から90bpmに、座っている間に135/75から195/102mm Hgに、84から102bpmに増加した（表2）。 仰臥位の自転車運動は、血圧が145/85から185/100mm Hgに上昇し、心拍数が80から114bpmに上昇し、心拍出量が6.2から10.1L/分に増加し、全身血管抵抗指数が1329から887dyne·s/cm5に低下した（表3）。, 直立自転車運動は、拡張期血圧の低下と収縮期血圧（160/90から175/80mm Hg）の上昇の少ない、5.2から10.1L/分への心拍出量の増加、および1692から871dyne·s/cm5への全身血管抵抗の低下をもたらした。

薬理学的試験

患者には様々な治療薬が与えられ、ほとんどが姿勢高血圧反応を緩和することに成功したが、副作用を無力化した後に中止しなければならなかった（表4）。 特に、2のようなα遮断薬の微量投与でさえも。,5μgのプラゾシンは3-4日ごとに、姿勢高血圧を廃止するのに有効であったが、めまい、疲労、頭痛の耐え難い副作用を生じた。

Discussion

起立性高血圧は、腎症89患者および過剰な静脈プールおよび心拍出量の減少または初期起立性低血圧を有する患者において記載されている。710起立性高血圧のメカニズムはα-およびβ-アドレナリン作動性過敏症の両方であると思われる患者の一つの報告がある。,11私たちの患者は、連続動脈内BPモニタリングによって示されるように、立ってBPまたは心拍出量の一時的な低下さえも持っていませんでした。 本症例における起立性低血圧のメカニズムは，内因性血管収縮因子に対する絶妙に過敏な血管応答性であると考えられた。 血しょうおよび尿中カテコールアミンレベルは正常であったが，これはノルエピネフリンおよびフェニレフリンおよびＡｎｇｉｉに対する昇圧感受性の増加によって証明された。 内因性血管収縮因子に対する感受性は，全身血管抵抗の著しい起立性増加によって示唆された。, アトロピンによる遮断（仰臥位の増加を伴う）が起立性高血圧反応を廃止するため，直立姿勢を前提とした迷走神経緊張の撤退も役割を果たしているように見えた。 興味深いことに，直立姿勢での運動中には，骨格筋の血管拡張とその後の全身血管抵抗の低下がBPの上昇を防ぐのに十分であったため，高血圧はなかった。 プラゾシンのようなα遮断薬の非常に少量に対する彼女の絶妙な感度は、彼女の起立性高血圧の提案されたメカニズムをサポートしています。, 患者はＡｎｇｉｉに対して過敏症を示したが，サララシンは起立性高血圧反応を鈍らせることができず，腎静脈レニンレベルの差は正常であり，位置変化に対して適切な応答を示したため，レニン-アンギオテンシン系は高血圧に重要な役割を果たさなかったと思われた。

カテコールアミンに対する誇張された応答は、自律神経不全患者においてよく知られており、脱神経過敏症の結果であると考えられている。,521いくつかの高血圧患者、ならびに高血圧の両親の正常血圧の子孫は、正常な循環レベルのカテコールアミンを有する昇圧剤に対する感受性が高まるが、これらの症例ではBPの起立性増加は報告されていない。345

僧帽弁脱出を有する一部の女性は、sympathetic神経活動を増加させ、通常は起立性頻脈として現れる。 そのような場合、β感受性の増加した高い起立性レベルのカテコールアミンが通常見られる。182324私たちの患者は正常なカテコールアミンレベルを持っていたし、α-しかしβ-感度を増加させませんでし, 疲労、めまい、胸痛などの症状のいくつかは、僧帽弁脱出によって説明することができますが、起立性高血圧を説明するものではありません。 フェニレフリン試験およびＶａｌｓａｌｖａ操縦の放出期における適切なパルス減少の欠如によって証明されるように，我々の患者は圧受容体感度の低下を有していた。 この現象はまた高血圧、25の患者で原因となる役割がであるか、または高血圧の結果であるかどうか明確ではないが記述されていました。, 最終審査を続けたにもかかわらず、orthostatic高血圧症の患者のた合併症の関連に守り高血圧でした。 唯一の眼底変化は軽度の細動脈の狭窄に限定されていた。 耐え難い副作用のために，患者はsympath神経溶解薬または血管拡張薬によるさらなる治療を拒否し，起立性高血圧を十分にコントロールしない利尿薬で治療された。

要約すると、我々はsympathetic神経活性化に対する血管過敏性によって媒介されると思われる著しい起立性高血圧を有する患者について説明する。, 患者のＢＰは血管拡張薬によって低下することができたが，α遮断薬の微小用量に特に敏感であった。 起立性高血圧の低下は患者によって十分に許容されず，めまい，頭痛，胸痛などの起立性低血圧で通常見られる症状を生じた。 この患者は、文献において起立性高血圧の他の報告された症例とは異なる。 仰臥位または座位の患者でのみBPを測定すると見逃す可能性があるため、この現象を認識することが重要です。,