副作用
以下の重篤な副作用については、ラベリングの他の場所で議論されている。
- うっ血性心不全
- 浮腫
- 骨折
臨床試験の経験
臨床試験は広く変化する条件下で行われるため、臨床試験で観察される有害反応率は、薬剤は他の薬剤の臨床試験の率と直接比較することができないし、実際に観察される率を反映しないかもしれません。,
8500人以上の2型糖尿病患者が、無作為化、二重盲検、対照臨床試験においてACTOSで治療されており、2605人の2型糖尿病患者およびACTOSで治療された大血 これらの試験では、6000人以上の患者が半年以上ACTOSで治療され、4500人以上の患者が一年以上ACTOSで治療され、3000人以上の患者が少なくとも二年間ACTOSで治療,
プールされた16-26週のプラセボ対照単独療法および16-24週のアドオン併用療法の試験では、有害事象による離脱の発生率はACTOSで治療された患者で4.5％、コンパレータ治療された患者で5.8％であった。 離脱につながる最も一般的な有害事象は、不適切な血糖コントロールに関連していたが、これらの事象の発生率はACTOSの方がプラセボよりも低かった（1.5％）（3.0％）。
プロアクティブ試験では、有害事象による離脱の発生率は、ACTOSで治療された患者の9.0％および7であった。,偽薬扱われた患者のための7%。 うっ血性心不全は、ACTOSで治療された患者の1.3％およびプラセボで治療された患者の0.6％において離脱に至る最も一般的な重篤な有害事象であった。
一般的な有害事象：16-26週の単独療法試験
ACTOSのプールされた16to26週のプラセボ対照単独療法試験において報告された一般的な有害事象の発生率およびタイプの要約を表1に示す。, 報告されている用語は、>5％の発生率で発生したものであり、プラセボを受けた患者よりもACTOSで治療された患者でより一般的である。 これらの有害事象のいずれもACTOS用量に関連していなかった。
表1., ACTOS単剤療法の16-26週のプラセボ対照臨床試験：発生率で報告された有害事象>5%、より一般的にはプラセボ治療患者よりACTOS治療患者
一般的な有害事象：16-24週のアドオン併用療法
スルホニル尿素へのACTOSアドオンの試験で報告された一般的な有害事象の全体的な発生率とタイプの概要は、ACTOSアドオンの試験で報告された一般的な有害事象の概要である。表2に示す。, 報告されている用語は、>5％の発生率で発生したものを表し、より一般的にはACTOSの最も高い試験用量で発生したものを表します。
表2., id=”d8010b5764″>
N=187
N=184
N=189
n=351
n=351
メトホルミンに対するACTOSアドオンの試験で報告された一般的な有害事象の全体的な発生率およびタイプの要約を表3に示す。 報告されている用語は、>5％の発生率で発生したものを表し、より一般的にはACTOSの最も高い試験用量で発生したものを表します。
表3.,メトホルミンへのACTOSアドオンのEk臨床試験
| 16週プラセボ対照試験で報告された有害事象>患者の5％およびより一般的にはプラセボ+メトホルミンで治療された患者よりもactos+メトホルミンで治療された患者 | ||
| 患者の％ | ||
| プラセボ+メトホルミン n=160 |
actos30mg+メトホルミン n=168 |
|
| 浮腫 | 2.,5 | 6.0 |
| 頭痛 | 1.9 | 6.0 |
| 24週非対照二重盲検試験>患者の5％、より一般的にはACTOS45mg+メトホルミンで治療された患者で報告された有害事象actos30mg+メトホルミンで治療された患者よりも | ||
| 患者の％ | ||
| actos30mg+メトホルミン n=411 |
actos45mg+メトホルミン N=416 |
|
| 上気道感染症 | 12.4 | 13.,5 |
| 浮腫 | 5.8 | 13.9 |
| 頭痛 | 5.4 | 5.8 |
| 体重増加 | 2.9 | 6.7 |
| 注：浮腫の好ましい用語、全身性浮腫、孔食浮腫および体液貯留を組み合わせて、”浮腫”の集合用語を形成した。” | ||
表4は、インスリンに対するACTOS add-onの試験で報告された一般的な有害事象の発生率およびタイプをまとめたものです。, 報告されている用語は、>5％の発生率で発生したものを表し、より一般的にはACTOSの最も高い試験用量で発生したものを表します。
表4.,3d4762″>
| 16-Week Placebo-Controlled Trial Adverse Events Reported in >5% of Patients and More Commonly in Patients Treated with ACTOS 30 mg + Insulin than in Patients Treated with Placebo + Insulin | |||
| % of Patients | |||
| Placebo + Insulin N=187 |
ACTOS 15 mg + Insulin N=191 |
ACTOS 30 mg + Insulin N=188 |
|
| Hypoglycemia | 4.,8 | 7.9 | 15.4 |
| Edema | 7.0 | 12.6 | 17.6 |
| Upper Respiratory Tract Infection | 9.6 | 8.4 | 14.9 |
| Headache | 3.2 | 3.1 | 6.9 |
| Weight Increased | 0.5 | 5.2 | 6.4 |
| Back Pain | 4.3 | 2.1 | 5.3 |
| Dizziness | 3.7 | 2.6 | 5.3 |
| Flatulence | 1.6 | 3.7 | 5.,3 |
| 24週間の非対照二重盲検試験で報告された有害事象>患者の5％、より一般的にはACTOS45mg+インスリンで治療された患者の30mg+インスリン | |||
| 患者の％ | |||
| actos30mg+インスリン n=345 |
actos45Mg+インスリン N=345 |
||
| 低血糖 | 43.5 | 47.8 | |
| 浮腫 | 22.0 | 26,1 | |
| Weight Increased | 7.2 | 13.9 | |
| Urinary Tract Infection | 4.9 | 8.7 | |
| Diarrhea | 5.5 | 5.8 | |
| Back Pain | 3.8 | 6.4 | |
| Blood Creatine Phosphokinase Increased | 4.6 | 5.5 | |
| Sinusitis | 4.6 | 5.5 | |
| Hypertension | 4.1 | 5.,5 | |
| 注：末梢浮腫、全身浮腫、孔食浮腫および体液貯留の好ましい用語を組み合わせて、”浮腫”の集計用語を形成した。” | |||
プロアクティブ試験で報告された一般的な有害事象の全体的な発生率およびタイプの概要を表5に示す。 報告されている用語は、>5％の発生率で発生したものであり、プラセボを受けた患者よりもACTOSで治療された患者でより一般的である。
表5., プロアクティブ試験:>ACTOSで治療された患者の5%、およびプラセボよりも一般的である
うっ血性心不全
うっ血性心不全に関連する有害事象の発生率の要約を表6に示し、16-24週のスルホニル尿素試験、16-24週のインスリン試験、16-24週のインスリン試験について示す。Metforminの試験への24週の付加に。 イベントのどれも致命的ではなかった。
表6., 治療-うっ血性心不全（CHF）の緊急有害事象
2型糖尿病およびNYHAクラスIIまたは早期クラスIIIうっ血性心不全の患者は、24週間の二重盲検治療を30mg-45mg（n=262）または10mg-15mg（n=256）の日用量でACTOSのいずれかで受けるためにランダム化された。 本研究で報告されたうっ血性心不全に関連する有害事象の発生率の要約を表7に示す。
表7., ACTOSまたはGlyburideで治療されたNYHAクラスIIまたはIIIうっ血性心不全の患者におけるうっ血性心不全（CHF）の緊急有害事象
積極的な試験中に発生した入院につながるうっ血性心不全イベントを表8にまとめた。
表8., プロアクティブ試験におけるうっ血性心不全（CHF）の緊急有害事象
心血管安全性
プロアクティブ試験では、5238型糖尿病および大血管疾患の病歴を有する患者をACTOS（N=2605）、毎日45mgまでの力滴定またはプラセボ（N=2633）にランダム化した。 ほぼすべての患者（95％）が心血管薬（β遮断薬、ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、硝酸塩、利尿薬、アスピリン、スタチンおよびフィブラート）を受けていた。, ベースラインでは、患者は62歳の平均年齢、9.5年の糖尿病の平均期間、および平均HbA1cの8.1％を有していた。 フォローアップの平均期間は34.5ヶ月であった。 この試験の主な目的は、大血管イベントのリスクが高い2型糖尿病患者における死亡率および大血管の罹患率に対するACTOSの影響を調べることで, 主な有効性変数は、全原因死亡率、サイレントMIを含む非致死性心筋梗塞（MI）、脳卒中、急性冠症候群、冠動脈バイパス移植または経皮的介入を含む心臓介入、足首上記の大下肢切断、および脚のバイパス手術または血管再建を含む心血管複合エンドポイントにおける任意のイベントの最初の発生までの時間であった。 ACTOSで治療された514人（19.7％）の患者と572人（21。,7%)プラセボ治療を受けた患者は、一次複合エンドポイントから少なくとも一つのイベントを経験した(ハザード比0.90;95%信頼区間:0.80,1.02;p=0.10)。
この複合体内の最初のイベントの三年間の発生率についてACTOSとプラセボの間に統計的に有意な差はなかったが、ACTOSによる死亡率または総大血管事 プライマリ複合エンドポイントに寄与する最初の出現回数と個々のイベントの合計を表9に示します。
表9., プロアクティブ：心血管複合エンドポイント内の各コンポーネントの最初および総イベントの数
体重増加
用量関連の体重増加は、ACTOSを単独で、または他の抗糖尿病薬と組み合わせて使用した場合に発生します。 体重増加のメカニズムは明白ではないが、おそらく流動保持および脂肪質の蓄積の組合せを含みます。
表10および表11は、16TO26週の無作為化二重盲検単独療法および16-24週の併用追加療法試験およびプロアクティブ試験におけるACTOSおよびプラセボによる体重の変化をまとめたものである。,
表10. 無作為化二重盲検臨床試験中のベースラインからの体重変化（kg）
表11. プロアクティブ試験における二重盲検治療期間中にACTOSで治療された患者と偽薬で治療された患者の体重の中央値の変化
浮腫
ACTOSを中止すると、ACTOSを服用することによって誘発される浮腫は可逆的である。 浮腫は、うっ血性心不全が共存していない限り、通常入院を必要としない。, ACTOSの臨床調査で発生する浮腫の有害事象の頻度およびタイプの要約を表12に示す。
表12. ACTOSで治療された患者における浮腫の有害事象
表13。 プロアクティブ試験における患者における浮腫の有害事象
| 患者の数（％） | |
| プラセボ N=2633 |
actos N=2605 |
| 419(15.9%) | 712(27.,3%) |
| 注：浮腫の末梢、全身性浮腫、孔食浮腫および体液貯留の好ましい用語を組み合わせて、”浮腫”の集計用語を形成した。” | |
肝臓の効果
ACTOS対照臨床試験データベースにおいて、これまでACTOSによる誘導された肝毒性の証拠はなかった。, ACTOSとグリブリドをメトホルミンとインスリン療法のアドオンとして比較した3年間のランダム化二重盲検試験は、血清ALT上昇の発生率を基準範囲の上限の三倍以上に評価するために特別に設計され、試験の最初の48週間ごとに12週間ごとに測定された。 ACTOSで治療された3/1051（0.3％）患者とグリブリドで治療された9/1046（0.9％）患者の合計は、基準範囲の上限の三倍以上のALT値を開発しました。, これまでのACTOS対照臨床試験データベースにおけるACTOSで治療された患者のいずれも、血清ALTが基準範囲の上限の三倍以上、対応する総ビリルビンが基準範囲の上限の二倍以上であり、重度の薬物誘発性肝障害の可能性を予測する組み合わせを有していなかった。
Hypoglycemia
ACTOS臨床試験では、研究者の臨床的判断に基づいて低血糖の有害事象が報告され、fingerstickグルコース試験による確認を必要としなかった。,
16週間のadd-on to sulfonylurea試験では、報告された低血糖の発生率は3.7％、ACTOS30mgで0.5％、プラセボでは0.5％であった。 16週間のadd-on to insulin試験では、報告された低血糖の発生率は、ACTOS7.9mgで15％、ACTOS15.4mgで30％、およびプラセボで4.8％であった。
これら四つの試験で三つの患者は、低血糖のために入院しました。 すべての患者はACTOS30mg（0.9％）を24週間のインスリンへのアドオン試験で受けていました。, 追加の14人の患者は入院を必要としなかった厳しいhypoglycemiaを（患者の通常の活動のかなりの干渉を引き起こすと定義される）報告しました。 これらの患者は、スルホニル尿素と組み合わせてACTOS45mg（n=2）またはACTOS30mgまたはインスリンと組み合わせて45mg（n=12）を受けていた。
膀胱腫瘍
腫瘍は、二年間の発癌性研究で雄ラットの膀胱に観察されました。 三年間の積極的な臨床試験の間に、14人の患者のうち2605人（0.54％）がACTOSに無作為化され、5人のうち2633人（0。,プラセボにランダム化された19％）は、膀胱癌と診断されました。 膀胱癌の診断時に研究薬物への曝露が一年未満であった患者を除外した後、ACTOSには6例（0.23％）、プラセボには0.08％の症例があった。 試験の完了後、ACTOSへの追加暴露はほとんどなく、最大10年間患者の大部分が観察されました。 積極的および観察の両方のフォローアップの13年間の間に、膀胱癌の発生はACTOSまたはプラセボにランダム化された患者の間で異ならなかった（HR=1.00;95％CI：0.59-1.72）。,
実験室異常
血液学的効果
ACTOSは、ヘモグロビンおよびヘマトクリット値の減少を引き起こす可能性がある。 プラセボ対照単独療法試験では、ACTOSで治療された患者では平均ヘモグロビン値が2％から4％低下し、プラセボ治療された患者では1％から+1％のヘモグロビンの平均変化と比較した。 これらの変化は、主に治療の最初の4-12週間以内に発生し、その後比較的一定のままであった。, これらの変化は、ACTOS療法に関連する血漿量の増加に関連している可能性があり、臨床的に有意な血液学的効果と関連している可能性は低い。
クレアチンホスホキナーゼ
ACTOS臨床試験における血清クレアチンホスホキナーゼ（CPK）のプロトコル指定された測定中に、CPKの単離された上昇は、基準範囲の10倍以上の上限にACTOSで治療された患者（0.2％）（2150-11400IU/Lの値）およびコンパレータ治療を受けていない患者で認められた。, これらのうち六つの患者はACTOSを受け続け、二人の患者は投与の最終日にCPK上昇を有することが認められ、一人の患者は上昇のためにACTOSを中止した。 これらの上昇は明らかな臨床的後遺症なしに解決した。 これらの事象とACTOS療法との関係は不明である。
市販後の経験
ACTOSの承認後の使用中に以下の副作用が確認されています。, これらの反応は、サイズが不確実な集団から自発的に報告されるため、一般的に、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立すること視力低下を伴う糖尿病性黄斑浮腫の新規発症または悪化。
うっ血性心不全の市販後報告は、以前に知られていた心臓病の有無にかかわらず、および付随するインスリン投与の有無にかかわらず、ACTOSで治療された患者において報告されている。,
市販後の経験では、体重が異常に急速に増加し、臨床試験で一般的に観察される体重を超える増加が報告されています。
このような増加を経験する患者は、体液の蓄積および過剰な浮腫およびうっ血性心不全などの体積関連事象について評価されるべきである。
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