12臨床薬理学
12.1作用機序
アルフゾシンは、前立腺、膀胱底、膀胱頸部、前立腺嚢、および前立腺尿道に位置するシナプス後アルファ1-アドレナリン受容体の選択的アンタゴニストである。
12.2薬力学
頻尿、夜間頻尿、弱い流れ、ためらい、不完全な空になるなどの良性前立腺過形成（BPH）に関連する症状は、解剖学的（静的）および機能的（動的）の二つのコンポーネントに関連している。, 静的成分は前立腺の大きさに関連している。 前立腺の大きさだけでは症状の重症度とは相関しない。 動的成分は、前立腺およびその嚢、膀胱頚部、および膀胱基部ならびに前立腺尿道における平滑筋緊張の機能である。 平滑筋緊張は、α-アドレナリン作動性受容体によって調節される。 アルフゾシンは、下部尿路におけるalpha1-アドレナリン作動性受容体に対する選択性を示す。, これらのadrenoreceptorsの封鎖によりぼうこうの首および前立腺で平滑筋は尿の流れの改善およびBPHの徴候の減少に終って緩むことができます。
心臓電気生理学
QT間隔に対する10mgおよび40mgのアルフゾシンの効果は、二重盲検、無作為化、プラセボおよびアクティブコントロール（モキシフロキサシン400mg）、4ウェイクロスオーバー単回投与試験で評価された45健康な白人男性の被験者における19-45歳。 ＱＴ間隔はアルフゾシン血しょう濃度のピーク時に測定した。, Alfuzosinの40mgの線量はこの線量がUROXATRALおよびketoconazole400mgの同時管理と達成されるそれらより高い血レベルを達成するので選ばれました。 表3は、アルフゾシン血漿濃度のピーク時における異なる補正方法（Fridericia、集団特theおよび被験者特theの補正方法）による未補正QTおよび平均補正QT間隔（QTc） これらの補正方法のいずれかがより有効であることは知られていない。 この研究におけるアルフゾシンの10mg用量に関連する心拍数の平均変化は5であった。,2ビート/分と5.8ビート/分40ミリグラムアルフゾシン。 モキシフロキサシンによる心拍数の変化は2.8拍/分であった。
QT効果は、40mgのアルフゾシンと比較して10mgの方が大きく現れた。 研究した最高アルフゾシン用量（治療用量の四倍）の効果は、その治療用量での活性対照モキシフロキサシンのそれほど大きくは現れなかった。 しかしながら、この研究は、薬物または用量レベル間の直接的な統計的比較を行うように設計されていなかった。, 米国外のalfuzosinとの広範なマーケティング後の経験のTorsade de Pointesの信号がずっとない。
別の市販後のQT研究では、同様のQT効果サイズの薬物と10mgアルフゾシンの同時投与の効果を評価した。 この研究では、アルフゾシン10mg単独のプラセボ差し引いたQTcFの平均増加は1.9msecであった（upperbound95％CI、5.5msec）。 両薬剤の併用投与は，いずれかの薬剤単独と比較してＱＴ効果の増加を示した。 このＱｔｃｆの増加は添加物以上ではなかった。, この研究は、薬物間の直接的な統計的比較を行うように設計されていなかったが、一緒に与えられた両方の薬物によるQT増加は、陽性対照モキシフロキサシン400mgで見られるQTcF増加よりも低いように見えた。 これらのＱｔｃ変化の臨床的影響は不明である。
12.3薬物動態
UROXATRALの薬物動態は、7.5mgから30mgの範囲の毎日の用量で単一および/または複数の投与後の成人健康男性ボランティア、および7.5mgから15mgの用量でBPHを有する患者において評価されている。,
吸収
与えられた条件の下のUROXATRAL10mgのタブレットの絶対生物学的利用能は49%です。 与えられた条件の下の10mg UROXATRALの多数の投薬の後で、最高の集中への時間は8時間です。 CmaxおよびAUC0–24は、それぞれ13.6（SD=5.6）ng/mLおよび194（SD=75）ng=h/mLである。 UROXATRALは30までmgに投薬する単一および多数に続く線形動力学を表わす。 定常状態の血漿レベルは、尿路下投与の第二用量に達する。 定常状態のアルフゾシン血漿濃度は1.2-1である。,単回投与後に観察されたものよりも6倍高い。
食品の効果
図1に示すように、吸収の程度は断食条件下で50％低い。 従って、UROXATRALは食事の直後に取られるべきです。,
図1-UROXATRAL10mg錠剤の単回投与後の平均（SEM）アルフゾシン血漿濃度-時間プロファイル給餌および断食状態における8健康な中年男性ボランティア
分布
健康な男性中年ボランティアにおける静脈内投与後の分布量は3.2l/kgであった。 In vitro研究の結果は、アルフゾシンがヒト血漿タンパク質（82％-90％）に適度に結合し、広い濃度範囲（5-5,000ng/mL）にわたって線形結合していることを示している。,
代謝
アルフゾシンは肝臓によって広範な代謝を受け、投与された用量のわずか11％が尿中に変化せずに排泄される。 アルフゾシンは、酸化、O-脱メチル化、およびN-デルキル化の三つの代謝経路によって代謝される。 代謝産物は薬理学的に活性ではない。 CYP3A4は、その代謝に関与する主要な肝酵素アイソフォームである。
排泄
14C標識アルフゾシン溶液の経口投与に続いて、7日後の放射能の回復（投与用量の割合として表される）は、糞便中で69％、尿中で24％であった。, UROXATRAL10mgのタブレットの経口投与の後で、明白な除去の半減期は10時間です。
特定の集団
高齢者：BPH患者における第3相臨床試験中の薬物動態学的評価では、アルフゾシンのピーク血漿濃度と年齢との間に関係はなかった。 しかし，トラフレベルは年齢と正の相関を示した。 75歳以上の被験者の濃度は、約35歳以下の被験者よりも65％大きかった。,
腎障害：正常腎機能（CLCR>80mL/分）、軽度の障害（CLCR60-80mL/分）、中等度の障害（CLCR30-59mL/分）、および重度の障害（CLCR30mL/分未満）を有する被験者におけるUROXATRAL錠の薬物動態プロファイルを比較した。 これらのクリアランスはＣｏｃｋｃｒｏｆｔ-Ｇｏｕｌｔ式により計算した。 正常な腎機能を有する被験者と比較して、軽度、中等度、または重度の腎障害を有する患者において、平均CmaxおよびAUC値は約50％増加した。,
肝障害：軽度の肝障害を有する患者において、ウロキサトラルの薬物動態は研究されていない。 中等度または重度の肝不全（Ｃｈｉｌｄ-ＰｕｇｈカテゴリーｂおよびＣ）の患者では，血しょう見かけのクリアランス（ＣＬ／Ｆ）は健常者で観察された約三分の一から四分の一に減少した。 クリアランスのこの減少は、健常者と比較して、これらの患者におけるアルフゾシンの三から四倍高い血漿濃度をもたらす。 したがって、UROXATRALは中等度から重度の肝障害を有する患者には禁忌である。,
薬物-薬物相互作用
代謝相互作用
CYP3A4は、アルフゾシンの代謝に関与する主要な肝酵素アイソフォームである。
強力なCYP3A4阻害剤
ケトコナゾールの400mg/日の繰り返し経口投与、CYP3A4の強力な阻害剤は、2.3倍と3.2倍によってアルフゾシンCmaxを増加させ、アルフゾシンの単一10mgの用量に続く。
別の研究では、より低い（200mg/日）用量のケトコナゾールの反復経口投与は、alfusionの単一の10mg用量に続いて、alfuzosin Cmaxを2.1倍、AUClastを2.5倍増加させた。,
中MODERATE CYP3A4阻害剤
ジルチアゼム：240mg/日のジルチアゼム、CYP3A4の適度に強力な阻害剤、7.5mg/日（2.5mg毎日三回）アルフゾシン（UROXATRALとの暴露に相当）の繰り返し共投与は、それぞれcmaxおよびAUC0-24アルフゾシン1.5倍および1.3倍を増加させた。 アルフゾシンはCmaxおよびAUC0–12ジルチアゼムの1.4倍を増加させた。, この研究では血圧の変化は観察されなかったが、ジルチアゼムは降圧薬であり、尿毒素と降圧薬の組み合わせは、一部の患者で低血圧を引き起こす可
ヒト肝臓ミクロソームでは、治療用量で達成される濃度で、アルフゾシンはCYP1A2、2A6、2C9、2C19、2D6または3A4アイソザイムを阻害しなかった。 ヒト肝細胞の初代培養では、アルフゾシンはCYP1A、2A6または3A4アイソザイムを誘導しなかった。,
その他の相互作用
ワルファリン：アルフゾシン5mgの即時放出錠剤製剤の複数用量投与は、ワルファリンの単一25mgの経口用量に対する薬理学的応答
ジゴキシン：ウロキサトラル10mg錠剤およびジゴキシン0.25mg/日の7日間の繰り返しの同時投与は、いずれかの薬物の定常薬物動態に影響を与えな
シメチジン：1g/日のシメチジンの反復投与は、アルフゾシンCmaxおよびAUC値の両方を20％増加させた。,
アテノロール：100mgのアテノロールの単回投与2.5mgの即時放出アルフゾシン錠剤の健康な若い男性ボランティアにおけるアルフゾシンCmaxおよびAUC値をそれぞれ28％および21％増加させた。 アルフゾシンは、それぞれ26％および14％によってアテノロールCmaxおよびAUC値を増加させた。 本研究では、アルフゾシンとアテノロールの組み合わせは、平均血圧および平均心拍数の有意な減少を引き起こした。 .
ヒドロクロロチアジド：25mgヒドロクロロチアジドの単回投与は、アルフゾシンの薬物動態パラメータを変更しませんでした。, この研究の8人の患者において、アルフゾシンとヒドロクロロチアジドとの間の薬力学的相互作用の証拠はなかった。