血小板は、止血および血栓症における役割で最もよく知られている小さな（直径2-3μm） それらは血管新生、腫瘍の成長および転移、生得および適応性がある免疫応答およびatherosclerosisのような慢性の炎症関連病理を含む病態生理学的なプロセスの多様な配列に、加わります1。 血小板は、アテローム性動脈硬化病変発症のすべての段階において重要な役割を果たす：開始、進行および安定性2。, 特に、これらの細胞において重要な役割を果たatherothrombosisとその後の急性心血管イベントによりプラーク破裂しめる。 血小板の反応の制御は激しい心血管のでき事の防止の主ターゲットとみなされ、血小板の活発化、集合または両方の阻止によって現在達成されます2、3。,
血小板は、巨核球と呼ばれる非常に大きな（直径50-60μmまでの）倍数体前駆細胞が血小板に放出される（または対立仮説によれば崩壊する）ユニークで非常に珍しいプロセスによって産生される。 このプロセスは主に骨髄で起こり、巨核球は長い細胞質プロセスを血管洞状に拡張する4。 通常、巨核球は骨髄細胞の非常に低い割合を占める。 血小板に対する需要の増加は、骨髄における巨核球産生を刺激し、血小板生成の増加をもたらす。, 巨核球産生の調節不全につながる変異は、本態性血小板増加症のような血小板の過剰産生、または先天性天核球性血小板減少症のような状態における重度の血小板減少症のいずれかにつながる可能性がある5。 血小板減少症は出血のリスクの増加により死に至る可能性があり、血小板血症は心筋梗塞および閉塞性脳卒中のリスクの増加により死を引き起 翻訳の潜在性のために、megakaryocyteの生産の規則は研究の非常に活発な区域です。, 巨核球の産生は複数の成長因子によって調節され、そのうちのトロンボポエチンはその受容体c-MPLを介してシグナル伝達が最もよく知られており、おそらく最も重要である。
血小板血症は血栓症の危険因子であるのに対し、妨げられたリポタンパク質およびコレステロール代謝は、アテローム性動脈硬化症に関連する血栓症 コレステロールは細胞膜の重要な構成要素であり、その濃度は、シグナル伝達タンパク質複合体の膜アセンブリに大きな影響を及ぼし、その結果、細胞機能に大きな影響を及ぼす。, そこで、哺乳類細胞に進化して複合体の声メカニズムの十分な供給確保にコレステロールが防止でその過剰が蓄積される。 脂質異常症および/または慢性炎症では、これらの恒常性メカニズムは、アテローム性動脈硬化病変のマクロファージなどの細胞で失敗する。 これは動脈の壁の大食細胞の蓄積とatherosclerotic損害の進行、それに続く終局の破裂または腐食—こうしてatherothrombosisを誘発することをもたらすことができます。, 興味深いことに、脂質異常症は、いくつかの機構を介して血小板反応性を増加させることによって致命的な血栓性事象のリスクを高めることも示されている2。
Nature Medicineのこの問題では、Murphy et al.6今、二つの一見別々の研究分野、血小板産生とコレステロール代謝を接続し、巨核球形成が調節されるこれまでに未知のメカニズムを明らかにします。, 彼らは、巨核球前駆細胞におけるコレステロール代謝の乱れが、循環中の低密度リポタンパク質（LDL、”悪い”コレステロールのキャリア）の濃度が大幅に増加する条件において、それらの増殖の増強、巨核球プールの拡大および血小板血症につながる可能性があることを示している。 これは血栓症の高められた危険および病気のマウスモデルのアテローム性動脈硬化症の加速された開発で起因します。
Murphy et al.の新しい知見は、次のとおりです。,6は逆のコレステロールの輸送および細胞コレステロールの流出のメカニズムの約より明確な理解を持って来た、とこうして大食細胞のコレステロールの積み過ぎの過去の二十年からの調査に、特に基づいています7。 特に、これらの研究は、細胞脂質輸送processes8、9における高度に保存された細胞膜貫通タンパク質、ATP結合カセット（ABC）トランスポーターの家族の複数のメンバー, 例えば、このファミリーの二つのタンパク質、ABCA1とABCG1は、apoA-IおよびapoEまたは高密度リポタンパク質（HDL、”良い”コレステロールのキャリア）のいずれかのタンパク質受容体へのマクロファージコレステロール流出の主要な部分に責任がある。 細胞機能と生理学におけるABCトランスポーターの重要な役割は、このファミリーのメンバーをコードする遺伝子の変異に関連付けられている病理から明らか,
家族の別のメンバー、ABCG4は、HDLへの細胞コレステロールの流出を促進することができますが、最近まで誰も説得力のあるABCG4のための生物学的役割を示 Murphy et al.6今ABCG4の機能に新しい洞察を提供し、これらの知見は、別の最近の興味深い発見から生じます。 半世紀にわたり、高血中白血球数と心血管イベントの負の結果との間に強い臨床的関連があることが知られていた10。, この関係は理論的には単に炎症のマーカーである白血球増加症によって説明することができるが、動物での研究は白血球増加症が脂質異常症によって 数年前、Alan Tallと彼の同僚は、高コレステロール血症、細胞性コレステロール流出および白血球増加症との関係を解明し始めました。, 一連のエレガントな研究では、ABCA1およびABCG1の発現がないことによって引き起こされる欠乏コレステロール流出が、骨marrow11、12の幹細胞および前駆細胞集団の劇的な拡大による顕著な白血球増加をもたらすことを実証した。 これらの研究は、コレステロール流出におけるHDLおよびABCトランスポーターの伝統的な役割は、HDLの既知の抗炎症機能および免疫抑制機能に機械的にリンクされているという結論につながった。
Murphy et al.,6現在、骨髄におけるABCG4欠損によって引き起こされるコレステロール流出の欠陥は、アテローム性動脈硬化症を起こしやすい高脂血症LDL受容体欠損マウスにおける血小板増加症、前血栓性表現型および加速アテローム性動脈硬化症につながることを示している。 驚くべきことに、ABCG4は血小板およびアテローム性動脈硬化病変には存在しなかった。 その代わりに、abcg4が骨髄巨核球前駆細胞において高度に発現していることが分かった。, ABCG4の非存在下では、これらの細胞は、HDLへの欠陥コレステロール流出、トロンボポエチン受容体（c-MPL）の細胞表面発現の増加、増殖および巨大化を示した（図。 1). 機械論的には、著者らは、これらの効果は、コレステロール感受性SrcファミリーキナーゼLynの活性低下とABCG4の非存在下でのc-MPLの発現を抑制する負帰還ループの中断によって説明することができることを示した。 臨床的関心のある、Ｍｕｒｆｉｆｙ ｅｔ ａｌ．,6は、HDL注入は、LDL受容体欠損マウスおよびABCG4依存的な方法で骨髄増殖性新生物のマウスモデルにおける血小板数を減少させることを示し、強くHDL注
巨核球前駆細胞におけるABCG4は、コレステロール流出を媒介することによって細胞増殖を制御する。 Murphy et al.,6ABCG4は、巨核球前駆細胞（Mpc）におけるHDLへのコレステロール流出を促進し、その膜中のコレステロール濃度を低下させ、c–MPL分解を促進することによってトロンボポエチン（TPO）-c-MPLシグナル伝達を防止することを示している。 ABCG4の非存在下では、トロンボポエチン発現およびMPC増殖が増加し、巨核球および血小板の過剰産生をもたらす。 これは、アテローム性動脈硬化症および血栓症の促進を促進する。
この研究はまた、血小板関連の心血管イベントを治療するための新しいアプローチを示唆するかもしれない。, 現在の戦略は、主に血小板機能の直接阻害に基づいており、血小板シクロオキシゲナーゼ-1阻害剤、血小板ADP受容体antagon抗薬および血小板フィブリノーゲン受容体インテグリンaiibβ3の拮抗薬が含まれる。 しかしながら、冠動脈閉塞につながる重要な事象である血小板産生および生理学的変化の誘導に基づく代替アプローチが依然として必要である2、3。 Murphyらの研究によって示唆されたアプローチの欠点。,6は、組換えHDLまたは脂質を含まないapoA-Iの静脈内注入が必要であり、これは循環中にHDLに急速に変換されることである。 しかしながら、ａｐｏａ-ｉ産生を刺激するものまたはａｐｏａ-ｉ模倣物のいずれかの新しい実験的経口薬物は、すでにヒト試験で試験されており、この制限を克服することができる。 別の興味深い可能性は、患者の血小板増加症に対する経口生物学的利用可能なアロステリックリンキナーゼ活性化剤であるトリミドンの効果を評価することである。, ABCG4は組織発現のパターンが制限されているため、逆のアプローチ、すなわち特定のブロッキング抗体によるABCG4機能の阻害が、組換えヒトトロンボポエチンによる治療が利益を示さなかった血小板減少症患者において、巨核造血を促進し、血小板数を増加させることができるかどうかをテストすることも興味深い。 できるかどうか”良いコレステロール’につながると考えて適用外になる可能性動脈硬化症における回帰曲線。