Stroke中発生率の独立した予測因子としての血清ビリルビンレベルの低下

先進国と発展途上国の両方で脳卒中が流行しているため、脳卒中の予防が重要になってきている。韓国では、脳卒中は癌に次ぐ死因の1つである。2

ビリルビンは廃棄物の最終生成物であるだけでなく、酸化ストレスに関連する疾患から保護する可能性のあるantioxidant3-5であることが示唆されている。,6いくつかの前向き研究では、ビリルビンと以下の疾患との間に逆の関係が報告されている：心血管疾患（CVD）、7、8冠動脈性心疾患、9心筋梗塞、10虚血性心疾患、11および男性における全原因および癌死亡率、12そのうちのいくつかはCVDにおいて統計的有意性に達することができなかった。12の横断的研究では、冠動脈疾患、13、14末梢血管疾患、15、16頸動脈内膜-内膜厚、17、18および脳卒中で同様の結果が報告された。,19CVDに対するビリルビンのこの逆の関係は、メタアナリシスによって確認され、20およびビリルビンはCVDの治療標的として議論されている。5,6

最近の横断的研究では、総ビリルビンと脳卒中の有病率は、より高いビリルビンレベルが脳卒中の有病率の低下と関連しているだけでなく、好ましい脳卒中の転帰と関連している代表的な全国データにおいて、逆の関連を有することが示された。19しかし、ビリルビンと脳卒中との関係は、この問題に関する限られた報告のために完全には理解されていない。, 脳卒中のサブタイプや様々な民族グループなどの情報も限られています。

そこで、韓国における大規模な前向きコホート研究において、血清ビリルビンレベルと虚血性、出血性、およびすべての脳卒中タイプの発生率との関連

材料と方法

研究人口

最初の研究人口は、122 769人の参加者で構成され、ソウルの2つの健康診断センターで1994年から2001年にかけて健康診断を受けた。, 初期の被験者のうち、主要な変数（n=15 503）、ヘモグロビンレベル<10g/dLまたは>20g/dL（n=1318）、CVDの過去の歴史、脳血管障害、癌、腎臓病または血清クレアチニン>2.0mg/dL、または入院の過去の歴史（n=10 928）を除いた。 95 220人（53 217人）の参加者のうち、潜在的なギルバート症候群グループ（総ビリルビン>34。,2μmol/L、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ<80IU/L、アラニントランスアミナーゼ<80IU/L、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ<80IU/L、および肝胆道疾患の自己報告された病歴はない;n=662）および潜在的な肝胆道疾患群（合計ビリルビン>34.2μmol/lまたはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ≤80iu/lまたはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ≤80iu/lまたは血清アルブミン<3.,5g/dLまたは肝胆道疾患の正の自己報告された歴史;n=15 834）も交絡因子を避けるために除外された。 潜在的なギルバート症候群グループの定義は、以前の研究から修正された。21潜在的な肝胆道疾患群は、米国NHANES研究に従って定義された。19最後に、78 724人の健康被験者（41 054人の男性、30-89歳）が分析のために選択されました。 日常の健康診断でデータが収集されていたため、各受診者からの同意は特別に得られませんでした。, この研究は延世大学の人間研究の制度審査委員会によって承認された。

データ収集

ベースライン情報は、1994年から2001年にかけて健康診断から得られた。 各参加者は、喫煙習慣（決して喫煙者、元喫煙者、または現在の喫煙者）、アルコール習慣（任意の量のアルコールのノンドリンカーまたは酒飲み）、定期的な運動（はいまたはいいえ）、および病歴および投薬を含むその他の特性を含むシステム化されたアンケートを完了した。, 参加者の体重、身長、および血圧を標準化された方法で測定した。 BMIは、体重をキログラム単位で高さを平方メートルで割ったものとして計算した。 収縮期血圧および拡張期血圧は，水銀血圧計または自動圧力計を用いて着座位置で測定した。 新鮮な絶食血清標本を実験室試験のために分析した。 空腹時グルコース、血清コレステロール、肝機能検査、および血清ビリルビン濃度は、自動化された生化学的プロファイリング（Hitachi-7600analyzer、Hitachi Ltd）によって測定した。, ビリルビン濃度をデシリットル単位あたりミリグラムで収集した。 血清クレアチニンは運動速度Ｊａｆｆｅ法により測定した。

アウトカムの測定

アウトカム変数は、1994年から2007年までの入院退院記録（フォローアップ期間中央値、9.4年）に記録された脳卒中およびそのサブタイプ（虚血性、出血性、およびすべての脳卒中タイプ）の発生率であった。 これらの結果を国民健康保険公社の健康保険請求データから確認し、国家死亡認証データから致命的なケースをチェックしました。,22,23虚血性、出血性、およびすべての脳卒中タイプは、国際疾患分類第10版コード：虚血性脳卒中、I63-I639;出血性脳卒中、I60-I629;およびすべての脳卒中タイプ、I60-I699に従って定義された。 フォローアップ期間中に>1イベントを持つ個人については、統計分析では最初のイベントのみを考慮しました。 罹患率は、標準化された方法で国際疾病分類第10回改訂コードに従って記録された。,22-24韓国の男性の医療保険請求における脳血管疾患の国際疾病分類コードの精度率は83.0%と報告されており、2000.25

統計分析

血清ビリルビン濃度を4つのレベルに分類し、0-10.2、10.3-15.3、15.4-22.1、22.2-34.2μmol/L（ビリルビンをデシリットル当たりのミリグラムからリットル当たりのマイクロモルに変換し、17.1を掛けたもの）に分類した。, 2型糖尿病は、2型糖尿病の自己報告された診断を受けた参加者または空腹時血糖レベル≧126mg/dLの参加者として定義された。 高血圧は、少なくとも140mm Hgの収縮期血圧、少なくとも90mm Hgの拡張期血圧、または高血圧の自己報告された診断として定義された。

ビリルビンの4レベルのベースライン特性の違いを調べるために、年齢調整ANOVAおよびλ2試験を使用した。 100 000人年あたりの発生率を計算した。, 対数変換ビリルビンと年齢の調整を伴う他の変数との関係を決定するために部分的なピアソン相関係数を取得した。 対数変換ビリルビン濃度を用いて正規分布を達成した。 Cox比例ハザードモデルを使用して、血清ビリルビンレベルに従ってstroke中発生率のリスクを推定した。 粗（モデルｉ），年齢調整（モデルＩＩ），および多変数調整（モデルＩＩＩ）解析を多共線性を考慮して行った。, 我々は、ggt、心血管疾患の死亡率のための新しい危険因子に加えて、フレーミンガム子孫の研究、7で使用される多変数モデルを採用しました。26最後に、モデルIIIにおけるハザード比（HR）は、年齢、喫煙（非喫煙者、元喫煙者、現在の喫煙者）、アルコール（yesまたはno）、運動（yesまたはno）、アラニントランスアミナーゼ、総コレステロール、2型糖尿病、高血圧、およびGGTについて調整された。 HRおよび95％CIを計算した。 すべての解析を行った利用SAS統計ソフトウェアのバージョン9.,1（SAS institute Inc）と4つのビリルビンレベルの周波数率が男性と女性の間で異なっていたため、男性と女性について別々に行われた（P<0.0001by φ2試験）。 すべての統計的検定は2面であり、統計的有意性はP<0.05として決定された。

結果

研究参加者の平均年齢は、男性と女性の両方の血清ビリルビンレベルが増加するにつれて減少した（P<0.0001）。, 年齢、BMI、アラニントランスアミナーゼ、総コレステロール、喫煙習慣を含む4つのビリルビンレベルの間で一般的な特性の均一な分布はなかった。 女性のGGTおよび高血圧、アルコール、運動、および男性の2型糖尿病もまた、ビリルビンレベルと関連していた（表1）。 年齢調整部分相関分析では、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、収縮期血圧、空腹時グルコース、トリグリセリド、高密度リポタンパク質、血清クレアチニン、ヘモグロビンも対数変換ビリルビン濃度と相関していた（表2）。, アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ，アラニントランスアミナーゼ，ＧＧＴ，総コレステロールとトリグリセリドの間に強い多共線性が認められた。 収縮期血圧、空腹時血糖、GGT、BMI、クレアチニン、ヘモグロビン、トリグリセリド、高密度リポタンパク質、およびコレステロール/高密度リポタンパク質比の有無にかかわらず、いくつかの代替モデルで分析したところ、19ビリルビンレベルと脳卒中の発生率との関連を示す最終結果に差はなかった（データは示されていない）。,

男性では、トレンドテストの未調整モデル（トレンドのP=0.0151）で出血性脳卒中のリスクに対するビリルビンの保護傾向が見られましたが、年齢および他の交絡変数を調整すると消えました（表3）。女性では、虚血性脳卒中の未調整モデル（HR、0.71、95％CI、0.54–0.94レベル3、trendのP=0.0046）およびすべての脳卒中タイプ（HR、0.72、95％CI、0.58–0.89レベル3、trendのP=0.0024）において、ビリルビンと脳卒中との間に有意な関連が認められた。, 調整モデルでは、ビリルビンと女性の様々な脳卒中タイプとの間に有意な関係は残っていなかった（表4）。

Discussion

年齢および他のよく知られている危険因子を調整した後でさえ、血清ビリルビンレベルは、男性では用量依存的に虚血およびすべての脳卒中タイプの発生率と独立して関連していたが、女性では関連していなかった。 脳卒中に関する研究の結果は，ビリルビンがＣＶＤに対する独立した逆予測因子であるという以前の報告と一致した。,

以前の研究では、ビリルビンと心血管リスクとの間のU字型相関が記載されていた9、11または示唆された。7,19我々のレポートでは、これらの濃度に関する情報を提供するために、以前の研究とは対照的に、濃度範囲によって4つのレベルにビリルビン濃度を分 しかし、別の分類をチェック。 Framinghamの子孫のstudy7と同じ分けを使用して私達の分析は人のより高いビリルビンのレベルの虚血性卒中の減らされた危険を示しました。, しかし、ビリルビンと男性のすべての脳卒中タイプのリスクとの間に有意な関連はなかった。 この結果は，Ｕ字型がＣＶＤのサブタイプに対する分析の欠如に起因する可能性を示唆している。

我々の研究では、全CVDではなく虚血性、出血性、およびすべての脳卒中タイプの各HRを提示し、虚血性脳卒中の結果と出血性脳卒中の結果との間にいくつかの違いを見出した。, 出血性脳卒中のリスクよりも虚血性脳卒中のリスクとのビリルビンの強い関連は、以前の報告で示唆されたビリルビンの抗アテローゼ性を支持する19

ビリルビンは天然の抗酸化物質であることが示されています。3,4酸化防止剤として、ビリルビンは低密度の脂蛋白質のoxidation27、28の阻止によってantiatherogenic機能を示しましたまたはヘムオキシゲナーゼのantiatherogenic特性を仲介するかもしれない血管内皮の活発化の阻止によって-1.29ビリルビンのantiatherogenic潜在性はまた人間の調査で示されていました。, 頸動脈内膜メディアの厚さ、アテローム性動脈硬化症の予測因子は、men17だけでなく、女性だけでなく、低ビリルビンレベルを有する健常者で増加した。18

しかし、縦断的コホート研究では、ビリルビンと致死性12またはビリルビンと心臓血管疾患7との関連は、女性では統計的有意性に達しなかった。, Framinghamの子孫のコホートは4276年のフォローアップの間に22参加者の間で人の冠状心臓病か打撃のために特定ではなく女性のCVDを分析したときにビリルビン 高ビリルビン群（14.53-17.94μmol/L）のCVDリスクに対する多変量調整HRは、最も低い群と比較して男性で0.59（95％CI、0.39–0.89）であり、7これは虚血性脳卒中で15.4–22.1μmol/L, 男性と女性のこれらの違いは、タバコ、アルコール、食事などのライフスタイル要因に起因する可能性があります。 閉経後の女性および男性は、若い女性よりも高いレベルの貯蔵鉄を蓄積し、30およびヘム鉄の高い食事摂取は、冠状動脈性心疾患リスクの増加と関連31我々は、ヘムオキシゲナーゼ-1およびビリルビン経路に対する鉄負荷の潜在的な影響を排除することはできません。,29

高ビリルビン血症サブグループを定義し、潜在的な肝疾患患者を除外することは、他の出版された作品からの議論において、ビリルビンと脳卒中32我々はNHANES研究の除外基準を変更しました：アクティブな肝疾患に関する報告、アラニントランスアミナーゼの正常値よりも2倍高い、ビリルビン>34.2μmol/L、またはアルブミン<3.5mg/dL、およびアルコール摂取のための調整。,19また、冠状動脈性心疾患の有病率および発生率が低く、高密度リポタンパク質および酸化防止剤レベルが高いことが知られているため、潜在的なギルバート症候群群を除外した。6しかし、我々は、潜在的なギルバート症候群群、潜在的な肝胆道疾患群、および我々の追加分析における主要な分析群の間で脳卒中のリスクに差を見つけることができませんでした。 それらを除外せずにHRを計算したところ（n=95 220）、結果は報告されたものと変わらなかった。

この研究にはいくつかの制限があります。, 参加者の表現は限られており、stroke中予後または食事摂intakeの変数は欠けています。 またリスクは排除できません選択バイアスボランティアの人があったのでは健康的なライフスタイル ビリルビン濃度は一度だけ測定したが，肝酵素の異常および肝胆道疾患の病歴を有する被験者を除外したため，胆道疾患からの交絡因子の可能性は最小限であると考えた。 男性の医療保険クレームにおける脳血管疾患の精度は以前に報告されていましたが、25女性のデータは限られていました。,

ストーク症例のうち、症例の15％以上が出血性脳卒中であり、症例の70％が脳梗塞であり、症例の15％が一過性虚血発作（TIA）であることが報告された。33tia患者は軽度の一時的な症状のために入院記録から逃される可能性が高いため、すべての脳卒中タイプのカテゴリーにTIAを含めませんでした。

私たちの研究にはいくつかの強みがあります。 まず、男性と女性の人口が多いことを分析しました。 次に，肝胆道疾患またはＧｉｌｂｅｒｔ症候群の可能性のある被験者を除外した。, 第三に、参加者の特徴は、すべて都市中産階級であったため、均質であった。 最後に、虚血性脳卒中および出血性脳卒中を含む脳卒中のサブグループの特定のリスクを明らかにした。

ビリルビンの試金は多くの実験室で利用でき、高くないです。 この大規模なコホート研究の結果は、脳卒中を予測するビリルビンの潜在的な役割をサポートしています。 以上より，血清ビリルビンは男性の脳卒中に対して何らかの保護機能を有することを示唆した。 ビリルビンと脳卒中との関連を確認するためには、さらなる研究が必要である。, より大きなサンプルサイズまたはより長いフォローアップ時間は、出血性脳卒中のリスクだけでなく、女性の脳卒中のいずれかのタイプのリスクにおいて有意な所見を検出した可能性がある。 保護ビリルビンカットオフレベルおよび介入試験の明確化は、CVDの治療標的としてのビリルビンの可能性の問題に答えることができる。

脚注