red Blood Cell lifespan Shortening in Patients with Early-Stage Chronic Kidney Disease

Abstract

achtergrond: hoewel een verminderde rode bloedcellen (RBC) levensduur is gemeld als een bijdragende factor aan anemie bij patiënten met chronische nierziekte in het eindstadium (CKD), zijn er beperkte gegevens over de levensduur van RBC in het beginstadium (CKD). Serum erytropoëtine (EPO) wordt beschouwd als een primaire veroorzakende factor van renale anemie., De doelstellingen van deze studie waren om de RBC levensduur, serum EPO niveaus, en andere nier bloedarmoede indicatoren over CKD-Stadium groepen van patiënten te vergelijken en om de gevolgen van etiologische factoren op nier bloedarmoede te analyseren. Methoden: een cohort van 74 niet-rokende patiënten met CKD werd geïncludeerd, waaronder 15 in stadium 1, 18 in stadium 2, 15 in stadium 3, 15 in stadium 4 en 11 in stadium 5. De levensduur van de RBC werd bepaald door co-ademtesten. Mogelijke correlaties van hemoglobine (HB) concentratie met RBC levensduur, reticulocytentelling (Ret), en niveaus van EPO, ferritine, foliumzuur en vitamine B12 werden geanalyseerd., Resultaten: CKD progressie werd geassocieerd met dalingen in (Hb) en RBC levensduur. RBC levensduur in CKD stadia 1-5 waren 122 ± 50, 112 ± 26, 90 ± 32, 88 ± 28, en 60 ± 24 dagen, respectievelijk. De gemiddelde levensduur van RBC voor de fase 3 -, 4-en 5-groepen was aanzienlijk korter dan die voor de fase 1-en 2-groepen. Serum EPO verschilde niet significant tussen de CKD Stadium groepen. (Hb) correleerde rechtstreeks met de levensduur van RBC (r = 0,372, p = 0,002) en Ret (r = 0,308, p = 0,011), maar correleerde niet met serum-EPO -, ferritine -, foliumzuur-of vitamine B12-spiegels., Conclusies: verminderde levensduur van RBC in vroeg stadium CKD, aangetoond in deze studie, suggereert dat verhoogde vernietiging van RBC een belangrijkere etiologische rol kan spelen bij nieranemie dan andere indicatoren bij patiënten met CKD.

© 2019 de Auteur (s) gepubliceerd door S. Karger AG, Bazel

Introduction

bloedarmoede is een veel voorkomende complicatie van chronische nierziekte (CKD) die de neiging heeft te verergeren met CKD progressie ., De ontwikkeling van nieranemie is toegeschreven aan veelvoudige processen met inbegrip van erytropoëtine (EPO) deficiëntie, onderdrukking van de functie van het beenmerg door uremische toxines, ijzerdeficiëntie en andere voedingstekorten, het aftappen, besmetting, onderliggende hematologische ziekte, hyperparathyreoïdie, voedingstekorten, en een abnormaal korte rode bloedcel (RBC) levensduur . Onvoldoende EPO productie voor het handhaven van erytropoëse werd beschouwd als een primaire etiologische factor van renale anemie. Recombinant humaan EPO (rhuEPO) therapie is zeer effectief in het verbeteren van renale anemie sinds 1989., EPO-resistentie kan echter voorkomen dat de hemoglobine (Hb)-spiegels van patiënten de streefwaarden bereiken, zelfs na toediening van een hoge dosis rhuEPO gedurende 4-6 maanden. Bovendien verhoogt een hoge dosis rhuEPO het risico op hart-en vaatziekten en mortaliteit en kan het zelfs de progressie van kanker bevorderen .de levensduur van

RBC is abnormaal kort bij patiënten met nierfalen . De levensduur van RBC verwijst naar de duur van tijd die RBC ‘ s in omloop overleven nadat zij uit beendermerg worden vrijgegeven., De algemeen genoemde normale menselijke volwassen RBC levensduur van ongeveer 120 dagen werd afgeleid van de transfused allogene RBC overlevingstijd. Nochtans, is de controle van de levensduur van RBC gecompliceerd door het feit dat gevestigde methodes van de levensverwachting van RBC met radioactieve isotopenetikettering omslachtig en tijdrovend zijn. Bovendien hadden eerdere studies van de levensduur van RBC met dergelijke technieken een kleine steekproefgrootte en de gegevens over de levensduur van RBC van patiënten in een vroeg stadium van CKD zijn beperkt. Vandaar, kan het verkorten van de levensduur van RBC in associatie met nierarmoede worden onderschat.,

gebaseerd op de ontdekking dat endogene CO voornamelijk afkomstig is van heme-oxidatie geassocieerd met HB-afbraak na RBC-breuk, Strocchi et al. en Furne et al. ontwikkelde een eenvoudige, snelle en accurate methodologie, bekend als de co ademtest, voor de bepaling van de levensduur van RBC. Een nieuw ontwikkeld geautomatiseerd instrument op basis van de co-ademtest van Levitt maakt het mogelijk RBC-metingen eenvoudig uit te voeren in klinische omgevingen ., Het doel van deze studie was dus om deze nieuwe geautomatiseerde Co ademtest te gebruiken om de levensduur van RBC in CKD stadia te onderzoeken en om het nut van deze beoordeling te beoordelen ten opzichte van andere nieraremie indicatoren, zoals EPO niveaus.

materialen en methoden

proefpersonen

een cohort van 74 niet-rokende patiënten met CKD werd gerekruteerd uit de afdeling Nefrologie van het Shenzhen Nanshan Hospital, Guangdong Medical School, Shenzhen, China. Het cohort bestond uit 50 mannen (gemiddelde leeftijd ± SD 48 ± 15 jaar) en 24 Vrouwen (gemiddelde leeftijd ± SD 45 ± 16 jaar)., Ze werden verdeeld in de volgende 5 CKD-fase groepen op basis van KDIGO richtlijnen: fase 1, n = 15; fase 2, n = 18; fase 3, n = 15; fase 4, n = 15; en Fase 5, n = 11. De aandoening die ten grondslag lag aan CKD was IgA-nefropathie bij 19 personen, diabetes mellitus bij 17, chronische glomerulonefritis bij 9, andere factoren bij 29 personen. De uitsluitingscriteria omvatten behandeling met rhuEPO, foliumzuur, chalybeaat en/of vitamine B12; duidelijke tekenen van acute infectie; en diagnose van comorbiditeit met een hemorragische aandoening, chronische longziekte of kanker., Alle patiënten verstrekten schriftelijke geïnformeerde toestemming om aan het onderzoek deel te nemen. Het onderzoeksprotocol werd goedgekeurd door de Institutional Review Board van Nanshan Hospital.

indicatoren voor bloedarmoede

op dezelfde dag dat alveolaire luchtmonsters werden genomen, werden bloedmonsters van perifere Venen verzameld voor de detectie van bloedarmoedeindicatoren, waaronder RBC-levensduur, (Hb), reticulocytentelling (Ret), EPO-spiegels, ferritinespiegels, foliumzuurspiegels en vitamine B12-spiegels.,

RBC-levensduur

overeenkomstig de co-ademtest van Levitt werd de gemiddelde RBC-levensduur gemeten als de totale capaciteit van CO uit HB-afbraak gedeeld door de hoeveelheid CO die per dag vrijkomt. Alveolaire luchtmonsters werden ‘ s morgens verzameld zonder vastentoeslag. Kort, na een diepe inspiratie, elk onderwerp hield zijn of haar adem voor 10 s, en vervolgens uitgeademd in het inzamelingssysteem via een mondstuk.,

het opvangsysteem gooide de eerste 300 mL volume, die geacht werd dood ruimtegas te bevatten, weg en leidde vervolgens automatisch de daaropvolgende alveolaire lucht in een folie opvangzak. Indien nodig werd de procedure herhaald totdat het verzamelde luchtmonster de capaciteit van 1000 mL van de opvangzak bereikte. De gevulde zak werd onmiddellijk losgemaakt en verzegeld. Atmosferische monsters werden genomen net na de adembemonstering. Alveolaire lucht-en atmosferische monsters werden bij kamertemperatuur bewaard en binnen 5 dagen geanalyseerd., Het instrument dat werd gebruikt om de levensduur van RBC te bepalen was de ELS-Tester (Seekya Biotec Co., Ltd., Shenzhen, China), die endogeen CO meet door niet-dispersieve infraroodvergelijking van het CO-gehalte in een alveolair luchtmonster versus dat in het begeleidende atmosferische luchtmonster met behulp van de formule van Levitt . De werking van dit instrument omvatte een eenvoudig protocol in drie stappen: (1) toevoeging van alveolaire en milieumonsters; (2) invoer van (Hb) informatie; en (3) het indrukken van een startmetingsknop. De metingen en berekeningen voor elke beoordeling werden binnen 15 minuten voltooid.,

nierfunctie

geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) werd berekend volgens de IDMS-gecorrigeerde vereenvoudigde MDRD–formule waarbij MDRD-eGFR = 175 × serumcreatinine (mg / dL)-1.154 × leeftijd (jaren)-0.203. Serumcreatinine werd verkregen uit de laboratoriumarchieven die werden gemeten binnen 2 dagen na de meting van de levensduur van RBCs.

statistische analyse

normaal verspreide gegevens, inclusief RBC-levensduur, (Hb), EPO-niveau en eGFR-gegevens, werden gegeven als middel met SDs., Abnormaal gedistribueerde gegevens, waaronder ret -, ferritine -, foliumzuur-en vitamine B12-spiegels, werden gegeven als medianen met interkwartielbereik. Pearson en Spearman analyses werden gebruikt om correlaties te analyseren tussen normaal en niet-normaal gedistribueerde datasets, respectievelijk. Gedeeltelijke correlatieanalyse werd gebruikt om onafhankelijke correlaties tussen variabelen te ontdekken. Gepaarde t-tests en niet-parametrische tests werden uitgevoerd om gegevens te vergelijken tussen CKD-stapgroepen voor respectievelijk normaal en niet-normaal gedistribueerde gegevens. De statistische analyses werden uitgevoerd in SPSS 22.,0 (SPSS Voor Windows, versie 22, SPSS, Chicago, IL, USA). p < 0,05 werd als significant beschouwd.

resultaten

variabele verschillen tussen CKD Stadium groepen

Er werden geen effecten van leeftijd of geslacht waargenomen. De gemiddelde RBC-levensduur en gegevens voor 6 andere indicatoren van bloedarmoede werden gerapporteerd voor elke CKD-Stadium groep in Tabel 1. (Hb) nam af bij toenemend CKD-Stadium (Tabel 1). Ondertussen werd een geleidelijke vermindering van de levensduur van de RBC met een voortschrijdend CKD-Stadium waargenomen, zoals weergegeven in Tabel 1 en Figuur 1., De gemiddelde RBC-levensduur verkregen voor de CKD fase 1 groep was binnen het normale bereik, terwijl die verkregen voor de CKD fase 2 groep was iets onder het normale bereik, hoewel de twee niet significant van elkaar verschilden. De gemiddelde RBC levensduur verkregen voor de CKD fase 3, 4 en 5 groepen waren significant korter dan de waarden verkregen voor de CKD fase 1 en 2 groepen (p < 0,05). Met name de gemiddelde RBC levensduur verkregen voor de CKD fase 5 groep was de helft van de grootte van de gemiddelde RBC levensduur verkregen voor de CKD fase 1 groep.

Ret verschilden niet significant tussen de CKD Stadium 1-4 groepen, maar was significant korter in de CKD Stadium 5 groep dan in de CKD stadium 1 groep (p< 0,05). De gemiddelde concentraties ferritine, foliumzuur en vitamine B12 in het bloed verschilden niet significant tussen de CKD-Stadium groepen. Ook verschilde het EOB niet significant tussen een van de groepen (Fig. 2).

variabele correlaties met (Hb)

discussie

In deze studie vonden we dat de verkorting van de levensduur van RBC, die de snelheid van RBC-breuk weerspiegelt en eerder alleen in gevorderde CKD-stadia werd geassocieerd met CKD, al duidelijk was bij CKD-patiënten in een vroeg stadium., De RET, die de hematopoëtische functie van het beenmerg weerspiegelt, was niet significant afgenomen tot CKD Stadium 5. We hebben geen relaties gevonden tussen het CKD-Stadium en EPO -, ferritine -, foliumzuur-of vitamine B12-niveaus. Met name ons gebruik van een zeer efficiënt, geautomatiseerd RBC-levensloop-meetinstrument bood het voordeel dat een grotere steekproefgrootte van deelnemers kon worden geanalyseerd ten opzichte van eerdere studies van de levensduur van RBC.

fundamenteel treedt anemie op wanneer er een onbalans is tussen erytropoëse en degradatie van rode bloedcellen., In het huidige cohort van 74 CKD patiënten, kwam de verkorting van de levensduur van RBC naar voren als een primair correlaat van nieranemie, met andere betrokken factoren, met name EPO-niveaus, die minder belangrijk of onbelangrijk leken te zijn. Deze gegevens wijzen erop dat de bijdrage van RBC-breuk aan de etiologie van nierarmoede verder moet worden onderzocht.

De correlatie tussen de levensduur van RBC en eGFR suggereert dat er Onbekende pathogene factoren op het werk zijn tijdens een vroeg stadium van CKD die geassocieerd zijn met de afname van eGFR. In de jaren 1960, Loge et al., en Desforges en Dawson merkten op dat wanneer bloed van ureumpatiënten werd getransfundeerd naar ontvangers met normale ureumspiegels in het bloed, de ontvangers een normale RBC-levensduur behielden, terwijl wanneer bloed van normale donoren werd getransfundeerd naar ureumpatiënten, verminderingen in de RBC-levensduur werden waargenomen . Vandaar, het bleek dat het serum van de uremische patiënten bevatte enkele factor of factoren die werden bespoediging eryptose of RBC breuk., Hoewel micromolecule toxines in het bloed van uremische patiënten kunnen worden uitgelekt bij traditionele hemodialyse, wordt de levensduur van uremische patiënten niet verbeterd door hemodialyse . Integendeel, EPO-stimulerend middel dosisvereisten werden verminderd en bloedarmoede werd effectiever gecorrigeerd door online hemodialyse filtratie, die middelgrote moleculaire en macromoleculaire toxines verwijdert, dan door traditionele hemodialyse . Dergelijke bevindingen suggereren dat de pathogene factoren die leiden tot het verkorten van de levensduur van RBC zouden worden verwacht om middelgrote tot macro – sized molecules te zijn.,

potentiële kandidaten van belang zijn acroleïne, indoxylsulfaat en verschillende eryptose-stimulerende moleculen . Deze mogelijkheden moeten nader worden onderzocht.

perifeer bloed Ret is een indicator voor de hematopoëtische functie van het beenmerg die correleert met de snelheid van erytropoëse. Normaal, patiënten met hypoxie of bloedarmoede zal hebben verhoogd beenmerg erytroïde hematopoiese, resulterend in verhoogde Ret, om bloedarmoede te verlichten en te stabiliseren perifeer (Hb)., In de huidige studie zagen we geen significante compenserende verhoging van Ret bij CKD-patiënten, zelfs niet bij patiënten bij wie de ziekte in een vergevorderd stadium was. De Ret was in de CKD-groep in Fase 5 aanzienlijk gedaald in vergelijking met de CKD-groep in Fase 1.

daarom lijkt het compenserend vermogen van het beenmerg verzwakt te zijn bij patiënten met bloedarmoede CKD, mogelijk als gevolg van de remming van erytroïde celproliferatie in het beenmerg. Circulerende polyaminetoxinen en / of cytokines bij uremische patiënten zouden de proliferatie van RBC kunnen remmen ., Van cytokines is fibroblastgroeifactor 23 het meest aantrekkelijk. Onlangs, Shima et al. bevestigd dat sucroferric oxyhydroxide het serumfosforgehalte en de fibroblastgroeifactor 23 verlaagt en nieranemie bij hemodialysepatiënten verbetert. Vandaar, kan de afschaffing van beendermergfunctie tot renale bloedarmoede leiden en kan onder EPO-bevorderende agententherapie ineffectiviteit liggen.

hoewel onvoldoende EPO-productie werd verondersteld een primaire factor te zijn bij nieranemie , vonden we geen significante verschillen in EPO tussen CKD-stadia of een gebrek aan EPO per se bij onze patiënten met CKD., Eerdere studies hebben een verhoging van EPO beschreven tijdens een vroeg stadium CKD gevolgd door een daling . Hoewel er in dit verband in dit onderzoek geen significante bevindingen waren, kwam de vorm van de EPO-concentratiecurve ten opzichte van het voortschrijdende CKD-stadium, zoals weergegeven in Figuur 2, overeen met een dergelijk patroon. Gezien het feit dat EPO-synthese en-secretie worden gereguleerd als reactie op hypoxie en bloedarmoede, is het redelijk om te veronderstellen dat de ePO-verhoging in de sera van CKD-patiënten een poging weerspiegelt om te voldoen aan de verhoogde vraag naar nieuwe RBC-generatie die wordt veroorzaakt door verhoogde RBC-vernietiging en afname (Hb)., Dit compensatiemechanisme is echter beperkt en uiteindelijk ontoereikend bij patiënten die lijden aan nierfalen. Ongeacht, wijzen de huidige bevindingen erop dat EPO deficiëntie geen essentiële factor van nieranemie in vroeg stadium CKD is.

Nierarmoede is in verband gebracht met afwijkingen van het ijzerhoudende eiwitcomplex ferritine en afwijkingen van de B-vitamines foliumzuur en vitamine B12 . Het gebrek aan associatie van deze factoren met het stadium van CKD in de huidige resultaten suggereert dat de tekorten van deze factoren nierarmoede in CKD niet veroorzaken.,

conclusie

concluderend bleek uit het huidige onderzoek dat de levensduur van de RBC neigde te verslechteren met de progressie van CKD, waarbij zelfs in de vroege stadia van CKD al een significante verslechtering zichtbaar was. Ondertussen, hoewel er een trend kan zijn in de richting van een tijdelijke compenserende toename van EPO, hebben we geen bewijs gevonden dat EPO-deficiëntie koppelt aan CKD-progressie. De huidige bevindingen suggereren dat de verhoogde vernietiging van RBC belangrijker kan zijn dan andere indicatoren in de etiologie van nieranemie.

Dankbetuigingen

wij danken Seekya Biotechnology Ltd.,, (Shenzhen, China) voor het lenen van ons een els Tester CO ademtest apparaat en bedanken medewerkers van de afdeling Nefrologie, Nanshan ziekenhuis (Shenzhen, China) voor het helpen met alveolaire lucht monster collectie. We danken Ann Power Smith, PhD, van Write Science Right (www.writescienceright.com) voor het verstrekken van professionele wetenschappelijke taal bewerken van het definitieve manuscript.

verklaring van ethiek

het protocol voor het onderzoeksproject werd goedgekeurd door de Ethische Commissie van het Nanshan ziekenhuis en bevestigd te voldoen aan de bepalingen van de Verklaring van Helsinki (herzien in Tokio 2004).,

openbaarmakingsverklaring

De auteurs verklaren geen belangenconflicten.

Auteursbijdrage

alle auteurs hebben een belangrijke bijdrage geleverd aan dit werk en zijn het eens met de inhoud van het manuscript.

Auteur Contacten

artikel / Publicatiedetails

Open Access Licentie / Drug dosering / Disclaimer

Dit artikel is gelicenseerd onder de Creative Commons Naamsvermelding-NietCommercieel-GelijkDelen 4.0 International Licentie (CC BY-NC-ND). Voor gebruik en distributie voor commerciële doeleinden en voor elke distributie van gewijzigd materiaal is schriftelijke toestemming vereist., Drug dosering: de auteurs en de uitgever hebben alles in het werk gesteld om ervoor te zorgen dat de drug selectie en dosering zoals uiteengezet in deze tekst in overeenstemming zijn met de huidige aanbevelingen en praktijk op het moment van publicatie. Gezien het lopende onderzoek, de wijzigingen in de overheidsvoorschriften en de constante stroom van informatie met betrekking tot medicamenteuze therapie en medicijnreacties, wordt de lezer echter verzocht de bijsluiter voor elk geneesmiddel te controleren op eventuele veranderingen in indicaties en dosering en op toegevoegde waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen., Dit is vooral belangrijk wanneer het aanbevolen middel een nieuw en/of zelden gebruikt geneesmiddel is. Disclaimer: De verklaringen, meningen en gegevens in deze publicatie zijn uitsluitend die van de individuele auteurs en bijdragers en niet van de uitgevers en de redacteur(s). Het verschijnen van advertenties of/en productreferenties in de publicatie is geen garantie, goedkeuring of goedkeuring van de geadverteerde producten of diensten of van hun effectiviteit, kwaliteit of veiligheid., De uitgever en de redacteur(s) wijzen de verantwoordelijkheid af voor eventuele schade aan personen of goederen als gevolg van ideeën, methoden, instructies of producten waarnaar in de inhoud of advertenties wordt verwezen.