działania niepożądane
następujące ciężkie działania niepożądane omówiono w innym miejscu na etykiecie:
- zastoinowa niewydolność serca
- obrzęk
- złamania
doświadczenia z badań klinicznych
ponieważ badania kliniczne prowadzone są w bardzo różnych warunkach, częstość działań niepożądanych obserwowana w badaniach klinicznych leku nie może być bezpośrednio porównywany z wskaźnikami w badaniach klinicznych innego leku i może nie odzwierciedlać wskaźników obserwowanych w praktyce.,
ponad 8500 pacjentów z cukrzycą typu 2 było leczonych preparatem ACTOS w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, w tym 2605 pacjentów z cukrzycą typu 2 i makroangiopatią leczonych preparatem ACTOS w badaniu klinicznym PROactive. W badaniach tych ponad 6000 pacjentów było leczonych preparatem ACTOS przez sześć miesięcy lub dłużej, ponad 4500 pacjentów było leczonych preparatem ACTOS przez rok lub dłużej, a ponad 3000 pacjentów było leczonych preparatem ACTOS przez co najmniej dwa lata.,
w sześciu zbiorczych, trwających od 16 do 26 tygodni badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo w monoterapii i od 16 do 24 tygodni w leczeniu skojarzonym, częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosiła 4, 5% u pacjentów leczonych preparatem ACTOS i 5, 8% u pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do odstawienia leku były związane z niedostateczną kontrolą glikemii, chociaż częstość występowania tych działań była mniejsza (1, 5%) W przypadku stosowania preparatu ACTOS niż w przypadku placebo (3, 0%).
w badaniu PROactive częstość odstawień z powodu działań niepożądanych wynosiła 9, 0% u pacjentów leczonych preparatem ACTOS i 7.,7% dla pacjentów otrzymujących placebo. Zastoinowa niewydolność serca była najczęstszym ciężkim działaniem niepożądanym prowadzącym do odstawienia leku, występującym u 1, 3% pacjentów leczonych preparatem ACTOS i u 0, 6% pacjentów otrzymujących placebo.
częste działania niepożądane: 16-do 26-tygodniowe badania z monoterapią
podsumowanie częstości występowania i rodzaju częstych działań niepożądanych zgłoszonych w trzech zbiorczych badaniach klinicznych ACTOS z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwających 16-26 tygodni, w monoterapii przedstawiono w tabeli 1., Terminy, które są zgłaszane, reprezentują te, które występowały z częstością >5% i częściej u pacjentów leczonych preparatem ACTOS niż u pacjentów otrzymujących placebo. Żadne z tych działań niepożądanych nie było związane z dawką leku ACTOS.
Tabela 1., Trzy zbiorcze 16-do 26-tygodniowe badania kliniczne kontrolowane Placebo z zastosowaniem preparatu ACTOS w monoterapii: zdarzenia niepożądane zgłaszane z częstością >5% i częściej u pacjentów leczonych preparatem ACTOS niż u pacjentów leczonych Placebo
częste zdarzenia niepożądane: 16-do 24-tygodniowe badania leczenia skojarzonego z leczeniem skojarzonym
podsumowanie ogólnej częstości i rodzajów częstych zdarzeń niepożądanych zgłaszanych w badaniach leczenia skojarzonego z preparatem ACTOS sulfonylomocznik przedstawiono w tabeli 2., Terminy, które są zgłaszane, reprezentują te, które wystąpiły z częstością >5% i częściej z najwyższą badaną dawką leku ACTOS.
Tabela 2., id=”d8010b5764″>
N=187
N=184
N=189
N=351
n=351
w tabeli 3 przedstawiono podsumowanie ogólnej częstości występowania i rodzajów częstych działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach nad lekiem ACTOS w skojarzeniu z metforminą. Terminy, które są zgłaszane, reprezentują te, które wystąpiły z częstością >5% i częściej z najwyższą badaną dawką leku ACTOS.
Tabela 3.,ek badania kliniczne preparatu ACTOS w skojarzeniu z metforminą
| 16-tygodniowe badanie kontrolowane Placebo działania niepożądane zgłoszone w >5% pacjentów i częściej u pacjentów leczonych preparatem actos + metformina niż u pacjentów leczonych placebo + metformina | |||
| placebo + metformina n=160 |
actos 30 mg + metformina N=168 |
||
| edema | 2.,5 | 6, 0 | |
| ból głowy | 1, 9 | 6, 0 | |
| 24-tygodniowe, niepoddane kontroli podwójnie ślepej próby zdarzenia niepożądane zgłoszone w > | |||
| actos 30 mg + metformina N=411 |
Actos 45 mg + metformina N=416 |
||
| zakażenie górnych dróg oddechowych | 12, 4 | 13.,5 | |
| obrzęk | 5, 8 | 13, 9 | |
| ból głowy | 5, 8 | ||
| zwiększenie masy ciała | 2, 9 | 6.7 | |
| uwaga: preferowane terminy obrzęku obwodowego, obrzęku uogólnionego, obrzęku wżerowego i zatrzymania płynów zostały połączone, tworząc łączny termin „obrzęku”.” | |||
w tabeli 4 podsumowano częstość występowania i rodzaje częstych działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych produktu ACTOS stosowanego w skojarzeniu z insuliną., Terminy, które są zgłaszane, reprezentują te, które wystąpiły z częstością >5% i częściej z najwyższą badaną dawką leku ACTOS.
Tabela 4.,3d4762″>
| 16-Week Placebo-Controlled Trial Adverse Events Reported in >5% of Patients and More Commonly in Patients Treated with ACTOS 30 mg + Insulin than in Patients Treated with Placebo + Insulin | |||
| % of Patients | |||
| Placebo + Insulin N=187 |
ACTOS 15 mg + Insulin N=191 |
ACTOS 30 mg + Insulin N=188 |
|
| Hypoglycemia | 4.,8 | 7.9 | 15.4 |
| Edema | 7.0 | 12.6 | 17.6 |
| Upper Respiratory Tract Infection | 9.6 | 8.4 | 14.9 |
| Headache | 3.2 | 3.1 | 6.9 |
| Weight Increased | 0.5 | 5.2 | 6.4 |
| Back Pain | 4.3 | 2.1 | 5.3 |
| Dizziness | 3.7 | 2.6 | 5.3 |
| Flatulence | 1.6 | 3.7 | 5.,3 |
| 24-tygodniowe, kontrolowane badanie z podwójnie ślepą próbą działania niepożądane zgłaszane w >5% pacjentów i częściej u pacjentów leczonych preparatem ACTOS w dawce 45 mg + insulina niż u pacjentów leczonych preparatem ACTOS w dawce 30 mg + insulina | |||
| % pacjentów | actos 30 mg + insulina n=345 |
Actos 45 mg + insulina N=345 |
hipoglikemia | 43, 5 | 47, 8 |
| edema | 22.0 | 26.,1 | |
| Weight Increased | 7.2 | 13.9 | |
| Urinary Tract Infection | 4.9 | 8.7 | |
| Diarrhea | 5.5 | 5.8 | |
| Back Pain | 3.8 | 6.4 | |
| Blood Creatine Phosphokinase Increased | 4.6 | 5.5 | |
| Sinusitis | 4.6 | 5.5 | |
| Hypertension | 4.1 | 5.,5 | |
| Uwaga: preferowane terminy obrzęku obwodowego, obrzęku uogólnionego, obrzęku wżerowego i zatrzymania płynów zostały połączone, tworząc zbiorczy termin ” obrzęku.” | |||
w tabeli 5 przedstawiono podsumowanie ogólnej częstości występowania i rodzajów częstych działań niepożądanych zgłaszanych w badaniu PROactive. Terminy, które są zgłaszane, reprezentują te, które występowały z częstością >5% i częściej u pacjentów leczonych preparatem ACTOS niż u pacjentów otrzymujących placebo.
Tabela 5., Badanie PROactive: częstość występowania i rodzaje zdarzeń niepożądanych zgłaszanych w >5% pacjentów leczonych preparatem ACTOS i częściej niż Placebo
zastoinowa niewydolność serca
podsumowanie częstości występowania zdarzeń niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca przedstawiono w tabeli 6 dla 16-do 24-tygodniowych badań klinicznych z zastosowaniem leczenia skojarzonego z zastosowaniem sulfonylomocznika, dla 16-do 24-tygodniowych badań klinicznych z zastosowaniem leczenia skojarzonego z zastosowaniem insuliny, i w 16-do 24-tygodniowych badaniach uzupełniających do metforminy. Żadne z tych zdarzeń nie było śmiertelne.
Tabela 6., Zdarzenia niepożądane związane z zastoinową niewydolnością serca (ang. Congestive Heart Failure, CHF)
pacjenci z cukrzycą typu 2 i zastoinową niewydolnością serca klasy II lub wczesnej III wg NYHA zostali randomizowani do grupy otrzymującej 24-tygodniowe leczenie metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem produktu ACTOS w dawkach dobowych od 30 mg do 45 mg (n=262) lub gliburyd w dawkach dobowych od 10 mg do 15 mg (n=256). Zestawienie częstości występowania działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca zgłoszonych w tym badaniu przedstawiono w tabeli 7.
Tabela 7., Zdarzenia niepożądane związane z zastoinową niewydolnością serca (ang. Congestive Heart Failure, CHF) występujące u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klasy II Lub III wg NYHA leczonych preparatem ACTOS lub Gliburydem
zdarzenia związane z zastoinową niewydolnością serca prowadzące do hospitalizacji, które wystąpiły podczas badania PROactive, podsumowano w tabeli 8.
tabela 8., Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem: zastoinowa niewydolność serca (ang. Congestive Heart Failure, CHF) w badaniu PROactive
bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe
w badaniu PROactive, 5238 pacjentów z cukrzycą typu 2 i chorobą makroangiopatologiczną w wywiadzie zostało randomizowanych do grupy leczonej preparatem ACTOS (N=2605), zwiększonej siłą dawki do 45 mg na dobę lub placebo (N=2633) oprócz standardowego leczenia. Prawie wszyscy pacjenci (95%) otrzymywali leki sercowo-naczyniowe (beta-adrenolityki, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II, antagoniści kanału wapniowego, azotany, leki moczopędne, kwas acetylosalicylowy, statyny i fibraty)., Na początku badania średni wiek pacjentów wynosił 62 lata, średni czas trwania cukrzycy wynosił 9,5 roku, a średni poziom HbA1c wynosił 8,1%. Średni czas obserwacji wynosił 34, 5 miesiąca. Głównym celem tego badania było zbadanie wpływu preparatu ACTOS na śmiertelność i zachorowalność na makroangiopatię u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których występuje duże ryzyko wystąpienia makroangiopatii., Pierwszorzędową zmienną skuteczności był czas do pierwszego wystąpienia jakiegokolwiek zdarzenia w złożonym punkcie końcowym układu sercowo-naczyniowego, który obejmował śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny, zawał mięśnia sercowego bez zgonu, w tym cichy zawał mięśnia sercowego, udar, ostry zespół wieńcowy, interwencję serca, w tym pomostowanie tętnic wieńcowych lub interwencję przezskórną, poważną amputację nogi powyżej kostki oraz operację pomostowania lub rewaskularyzację w nodze. Łącznie 514 (19,7%) pacjentów leczonych preparatem ACTOS i 572 (21.,7%) u pacjentów otrzymujących placebo wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie z pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (współczynnik ryzyka 0,90; 95% przedział ufności: 0,80; 1,02; p=0,10).
chociaż nie stwierdzono statystycznie znamiennej różnicy pomiędzy preparatem ACTOS a placebo w odniesieniu do trzyletniej częstości występowania pierwszego zdarzenia w tym złożonym preparacie, nie stwierdzono zwiększenia śmiertelności ani całkowitej liczby zdarzeń naczyniowo-naczyniowych w przypadku stosowania preparatu ACTOS. W tabeli 9 przedstawiono liczbę pierwszych wystąpień oraz całkowitą liczbę pojedynczych zdarzeń mających wpływ na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy.
tabela 9., PROactive: liczba pierwszych i całkowitych zdarzeń dla każdego składnika złożonego punktu końcowego układu sercowo-naczyniowego
zwiększenie masy ciała
zależne od dawki zwiększenie masy ciała występuje, gdy ACTOS jest stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi. Mechanizm przyrostu masy ciała jest niejasny, ale prawdopodobnie wiąże się z połączeniem retencji płynów i akumulacji tłuszczu.
tabele 10 i 11 podsumowują zmiany masy ciała po zastosowaniu preparatu ACTOS i placebo w randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach z monoterapią, 16-26-tygodniowych, 16-do 24-tygodniowych badaniach terapii skojarzonej oraz w badaniu PROactive.,
Tabela 10. Zmiany masy ciała (kg) w stosunku do wartości wyjściowych podczas randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych
tabela 11. Mediana zmiany masy ciała u pacjentów leczonych preparatem ACTOS w porównaniu z pacjentami leczonymi Placebo w okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby w badaniu PROactive
obrzęk
obrzęk wywołany przyjęciem leku ACTOS jest odwracalny po przerwaniu leczenia preparatem ACTOS. Obrzęk zwykle nie wymaga hospitalizacji, chyba że istnieje współistniejąca zastoinowa niewydolność serca., Zestawienie częstości występowania i rodzajów działań niepożądanych związanych z obrzękiem występujących w badaniach klinicznych preparatu ACTOS przedstawiono w Tabeli 12.
tabela 12. Działania niepożądane związane z obrzękiem u pacjentów leczonych preparatem ACTOS
tabela 13. Zdarzenia niepożądane związane z obrzękiem u pacjentów w badaniu PROactive
| liczba (%) pacjentów | |
| Placebo N=2633 |
actos N=2605 |
| 419 (15, 9%) | 712 (27.,3%) |
| Uwaga: preferowane terminy obrzęku obwodowego, obrzęku uogólnionego, obrzęku wżerowego i zatrzymania płynów zostały połączone, tworząc zbiorczy termin „obrzęku”.” | |
wpływ na wątrobę
do tej pory w bazie danych kontrolowanych badań klinicznych ACTOS nie stwierdzono indukowanej hepatotoksyczności produktu ACTOS., Jedno randomizowane, 3-letnie badanie z podwójnie ślepą próbą, w którym porównywano lek ACTOS z gliburydem w skojarzeniu z metforminą i insuliną, zostało specjalnie zaprojektowane w celu oceny częstości występowania zwiększenia aktywności AlAT w surowicy do ponad trzykrotnej górnej granicy zakresu odniesienia, mierzonej co osiem tygodni przez pierwsze 48 tygodni badania, a następnie co 12 tygodni. Łącznie u 3/1051 (0,3%) pacjentów leczonych preparatem ACTOS i u 9/1046 (0,9%) pacjentów leczonych gliburydem wartości alat przekraczały trzykrotnie górną granicę zakresu referencyjnego., U żadnego z pacjentów leczonych preparatem ACTOS w dotychczasowej bazie danych badań klinicznych kontrolowanych preparatem ACTOS nie stwierdzono aktywności AlAT w surowicy powyżej trzykrotnej górnej granicy zakresu referencyjnego i odpowiadającego jej stężenia bilirubiny całkowitej powyżej dwukrotnej górnej granicy zakresu referencyjnego, co jest skojarzonym wskaźnikiem przewidującym możliwość ciężkiego uszkodzenia wątroby wywołanego lekiem.
hipoglikemia
w badaniach klinicznych preparatu ACTOS zdarzenia niepożądane związane z hipoglikemią zgłaszano na podstawie oceny klinicznej badaczy i nie wymagały potwierdzenia za pomocą testu glukozy na palcach.,
w 16-tygodniowym badaniu dotyczącym leczenia skojarzonego z sulfonylomocznikiem częstość występowania zgłaszanej hipoglikemii wynosiła 3,7% w przypadku leku ACTOS w dawce 30 mg i 0,5% W przypadku placebo. W 16-tygodniowym badaniu dotyczącym leczenia skojarzonego z insuliną częstość występowania hipoglikemii wynosiła 7,9% w grupie otrzymującej lek ACTOS 15 mg, 15,4% W grupie otrzymującej lek ACTOS 30 mg i 4,8% w grupie placebo.
trzech pacjentów w tych czterech badaniach hospitalizowano z powodu hipoglikemii. Wszyscy trzej pacjenci otrzymywali ACTOS w dawce 30 mg (0, 9%) w 24-tygodniowym badaniu uzupełniającym insulinę., Dodatkowe 14 pacjentów zgłosiło ciężką hipoglikemię (definiowaną jako powodującą znaczną ingerencję w zwykłe czynności pacjenta), która nie wymagała hospitalizacji. Pacjenci ci otrzymywali ACTOS w dawce 45 mg w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem (n=2) lub ACTOS w dawce 30 mg lub 45 mg w skojarzeniu z insuliną (n=12).
guzy pęcherza moczowego
guzy obserwowano w pęcherzu moczowym samców szczurów w dwuletnim badaniu rakotwórczości . Podczas trzyletniego proaktywnego badania klinicznego 14 pacjentów z 2605 (0,54%) randomizowanych do grupy ACTOS i 5 z 2633 (0.,U 19%) randomizowanych do grupy placebo zdiagnozowano raka pęcherza moczowego. Po wykluczeniu pacjentów, u których ekspozycja na badany lek była krótsza niż rok w momencie rozpoznania raka pęcherza moczowego, odnotowano 6 (0,23%) przypadków w grupie ACTOS i dwa (0,08%) przypadków w grupie placebo. Po zakończeniu badania dużą podgrupę pacjentów obserwowano przez kolejne 10 lat, przy niewielkiej dodatkowej ekspozycji na lek ACTOS. W ciągu 13 lat zarówno proaktywnej, jak i obserwacyjnej obserwacji, występowanie raka pęcherza moczowego nie różniło się u pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej ACTOS lub placebo (HR =1,00; 95% CI: 0,59-1,72) .,
nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych
efekty hematologiczne
ACTOS może powodować zmniejszenie stężenia hemoglobiny i hematokrytu. W badaniach kontrolowanych placebo w monoterapii średnie wartości hemoglobiny zmniejszyły się o 2% do 4% u pacjentów leczonych preparatem ACTOS w porównaniu ze średnią zmianą stężenia hemoglobiny wynoszącą -1% do +1% u pacjentów otrzymujących placebo. Zmiany te występowały głównie w ciągu pierwszych 4 do 12 tygodni leczenia, a następnie utrzymywały się na względnie stałym poziomie., Zmiany te mogą być związane ze zwiększeniem objętości osocza w związku z leczeniem preparatem ACTOS i prawdopodobnie nie będą związane z żadnymi klinicznie istotnymi działaniami hematologicznymi.
Fosfokinaza kreatynowa
podczas zgodnego z protokołem pomiaru aktywności fosfokinazy kreatynowej w surowicy (CPK) w badaniach klinicznych preparatu ACTOS, u dziewięciu (0, 2%) pacjentów leczonych preparatem ACTOS (wartości od 2150 do 11400 J.M. / L) i u żadnego z pacjentów leczonych lekiem porównawczym odnotowano pojedyncze zwiększenie aktywności CPK do ponad 10-krotnej górnej granicy zakresu odniesienia., Sześciu z tych dziewięciu pacjentów kontynuowało przyjmowanie leku ACTOS, dwóch pacjentów odnotowano zwiększenie CPK w ostatnim dniu przyjmowania leku, a jeden pacjent przerwał stosowanie leku ACTOS z powodu zwiększenia dawki. Zwiększenie to ustąpiło bez widocznych następstw klinicznych. Związek tych zdarzeń z leczeniem preparatem ACTOS nie jest znany.
po wprowadzeniu produktu do obrotu
następujące działania niepożądane zostały zidentyfikowane podczas stosowania preparatu ACTOS po dopuszczeniu do obrotu., Ponieważ reakcje te zgłaszane są dobrowolnie w populacji o niepewnej wielkości, zwykle nie jest możliwe wiarygodne oszacowanie ich częstości występowania lub ustalenie związku przyczynowego z ekspozycją na lek.
- nowy początek lub nasilenie cukrzycowego obrzęku plamki żółtej ze zmniejszoną ostrością wzroku .
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zastoinowej niewydolności serca u pacjentów leczonych preparatem ACTOS, zarówno z wcześniej rozpoznaną chorobą serca, jak i bez niej, oraz zarówno z jednoczesnym podawaniem insuliny, jak i bez niej.,
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano niezwykle szybkie zwiększenie masy ciała i zwiększenie masy ciała w stosunku do wzrostu obserwowanego w badaniach klinicznych. Pacjentów, u których wystąpi takie zwiększenie, należy oceniać pod kątem nagromadzenia płynów i zdarzeń związanych z ich objętością, takich jak nadmierny obrzęk i zastoinowa niewydolność serca .
Przeczytaj całą informację FDA dotyczącą leku Actos (chlorowodorek pioglitazonu)