częstość występowania przeciwciał przeciwko wirusowi JC (JCV) w populacji chorych na stwardnienie rozsiane (MS) na Cyprze: badanie retrospektywne

Streszczenie

tło i cel. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) jest wyniszczającą chorobą ośrodkowego układu nerwowego wywołaną przez wszechobecny poliomawirus JC (JCV) u gospodarzy z obniżoną odpornością. W ostatnich latach pojawiła się nowa subpopulacja pacjentów zagrożonych PML, ze względu na rosnące stosowanie terapii immunomodulacyjnych lub immunosupresyjnych w chorobach autoimmunologicznych, takich jak stwardnienie rozsiane (MS)., Wskaźnik przeciwciał anty-JCV jest stosowany jako narzędzie stratyfikacyjne w ocenie ryzyka rozwoju PML. Celem tego badania było retrospektywne opisanie częstości występowania przeciwciał anty-JCV w populacji SM na Cyprze. Metody. Retrospektywnie zebraliśmy dane demograficzne 214 pacjentów z SM na Cyprze, którzy zostali przebadani pod kątem przeciwciał anty-JCV przy użyciu testu STRATIFY JCV™ między wrześniem 2011 r. a czerwcem 2018 r., Do badania wpływu zmiennych demograficznych na seropozytywność wykorzystano analizę regresji logistycznej, a do oceny związku między cechami demograficznymi a wskaźnikiem si JCV wykorzystano testy dwuwarstwowe. Wyniki. Przebadano łącznie 214 pacjentów z SM na Cyprze. Ogólna częstość występowania przeciwciał anty-JCV wynosiła 45,8% (95% przedział ufności 37,2% -55,8%). Nie udało się ustalić istotnego związku między seropozytywnością a wzrostem wieku lub płci. W analizie podgrup pacjentów leczonych natalizumabem wskaźnik serokonwersji rocznej wynosił 4,5%. Wnioski., Ogólna seroprewalencja przeciwciał anty-JCV u pacjentów z stwardnieniem rozsianym na Cyprze z zastosowaniem testu stratyfikacji JCV była niższa niż średnia odnotowana na całym świecie. Chociaż wcześniej odnotowano, w naszym badaniu, seropozytywność przeciwciał anty-JCV nie była związana ze wzrostem wieku lub płci.

1. Wprowadzenie

postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) jest niszczycielską chorobą ośrodkowego układu nerwowego, która została po raz pierwszy opisana u pacjentów z nowotworami hematologicznymi w 1958 roku . W 1971 roku poliomawirus JC (JCV) został zidentyfikowany jako czynnik etiologiczny .,

JCV jest wszechobecnym wirusem, którego seroprewalencja przeciwciał anty-JCV wynosi od 39% do 91% w zależności od wielkości próbki, metodologii testu i demografii badanej populacji . JCV jest wysoce specyficzne dla ludzi. Istnieje tylko jeden główny serotyp, ale istnieje co najmniej siedem głównych genotypów .

mechanizmy zakażenia JCV u ludzi nie są do końca poznane, ale przyjmuje się, że wirus powoduje infekcję subkliniczną i pozostaje w stanie utajonym u zdrowych osób ., Jednak u gospodarza z obniżoną odpornością, takiego jak u pacjentów z HIV lub nowotworami limfatycznymi, reaktywacja JCV może spowodować lityczne zniszczenie oligodendrocytów, w wyniku czego powstaje PML .

uważa się, że cząsteczki wirusa JCV są spożywane lub wdychane i początkowo infekują komórki śródbłonka nerki, powodując trwałe lub utajone zakażenie subkliniczne. W pewnym momencie JCV może przedostać się do krążenia obwodowego i zainfekować komórki krwiotwórczej linii, takie jak komórki B., Stosując drogi hematogenne, JCV może następnie przedostać się do ośrodkowego układu nerwowego, powodując lityczne zakażenie oligodendrocytów . JCV można również wykryć w reaktywnych astrocytach, a także makrofagach. Najważniejszą cechą zakażenia JCV w mózgu jest demielinizacja .

największą populacją zagrożoną PML są pacjenci z HIV+. Chociaż wprowadzenie skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej doprowadziło do znacznego zmniejszenia częstości występowania PML, około 80% z 9675 przypadków PML w Stanach Zjednoczonych w latach 1998-2005 przypisywano HIV., Drugą co do wielkości populacją, składającą się z około 10% przypadków PML w tym samym okresie, byli pacjenci z nowotworami hematologicznymi .

w ostatnich latach pojawiła się nowa populacja zagrożona rozwojem PML ze względu na coraz częstsze stosowanie leków immunosupresyjnych i immunomodulacyjnych w chorobach autoimmunologicznych . Chociaż wiadomo , że znaczna liczba leków powoduje PML, natalizumab, przeciwciało monoklonalne stosowane w leczeniu nawracająco-nawracającej stwardnienia rozsianego i umiarkowanej do ciężkiej choroby Leśniowskiego-Crohna, wiąże się ze szczególnie wysokim ryzykiem ., Czynnikami ryzyka wystąpienia PML związanego z natalizumabem są wydłużony czas leczenia natalizumabem, wcześniejsze zastosowanie leków immunosupresyjnych oraz wysoki wskaźnik przeciwciał przeciw wirusowi JC.

w największym dotychczas międzynarodowym badaniu epidemiologicznym (badanie JEMS) seropozytywności przeciwciał anty-JCV u 7724 pacjentów z MS z 10 krajów ogólna częstość występowania przeciwciał anty-JCV wynosiła 57,1%. Częstość występowania zwiększała się wraz z wiekiem i była mniejsza u kobiet. Chociaż rozpowszechnienie różniło się w zależności od kraju, nie można było uzyskać wyraźnego wzorca geograficznego ., Niedawny systematyczny przegląd ogólnoświatowy rozpowszechnienie JCV przeciwciało w SM i neuromyelitis Optica pacjentach, co ciekawe, także znaleźć rozpowszechnienie być 57.1% .

głównym celem obecnego badania jest opisanie częstości występowania przeciwciał anty-JCV u pacjentów z SM na Cyprze.

2. Metody

badanie zostało zatwierdzone przez Cypryjski Krajowy Komitet Bioetyki.,

w cypryjskim Instytucie Neurologii i genetyki (Cing) na Cyprze w okresie od września 2011 r.do czerwca 2018 r. dokonaliśmy retrospektywnej oceny bazy danych pacjentów z SM, którzy zostali przebadani pod kątem przeciwciał anty-JCV. Cing jest trzeciorzędowym ośrodkiem skierowań dla SM na Cyprze, gdzie większość pacjentów z SM na wyspie jest monitorowana.

badanie przeciwciał anty-JCV przeprowadzono przy użyciu dwuetapowego testu immunosorbentu enzymatycznego (ELISA), STRATYFIKUJĄCEGO JCV™, który jest uważany za złoty standard . Oceniano również dane demograficzne (wiek i płeć) oraz wskaźnik przeciwciał., Częstość występowania przeciwciał anty-JCV oszacowano jako liczbę pacjentów z wykrywalnymi przeciwciałami anty-JCV jako odsetek wszystkich badanych pacjentów.

obliczono statystyki opisowe dla całej kohorty oraz niezależnie dla pacjentów seropozytywnych. Częstość występowania seropozytywności JCV oceniano ogólnie i dla różnych grup demograficznych. Univariate logistic regression analysis with anty-JVC seropozytywność jako wynik wykorzystano do zbadania wpływu zmiennych demograficznych na seropozytywność., Ponadto związek między cechami demograficznymi a indeksem AI JCV został zbadany za pomocą testu Kruskala-Wallisa dla zmiennych ciągłych i testu Fishera dla zmiennych kategorycznych. Dla wszystkich badań statystycznych, nominalna istotność została ustalona na . Wskaźnik serokonwersji obliczono dla pacjentów leczonych natalizumabem przez cały okres obserwacji klinicznej (od wyjściowego wskaźnika AI JCV do ostatniej zarejestrowanej wizyty).

3. Wyniki

przebadano łącznie 214 pacjentów z SM., Wskazaniem do przeprowadzenia badań przesiewowych było zwiększenie ryzyka u pacjentów, którzy mają być lub już leczeni natalizumabem lub innymi lekami immunomodulującymi.

ogólna częstość występowania przeciwciał anty-JCV wynosiła 45,8% (95% przedział ufności (CI): 37,2% -55,8%). Średni wiek wszystkich pacjentów wynosił 38,5 roku. Odsetek badanych kobiet wynosił 67,3% (Tabela 1). Ze względu na niekompletne dane czterech pacjentów wyłączono ze wszystkich danych statystycznych i analiz związanych z wiekiem.,

częstość występowania przeciwciał anty-JCV nie zwiększała się znacząco wraz z wiekiem, gdy wiek był traktowany jako zmienna ciągła (średnia wieku ± Sdnegatywna vs.dodatnia: 37,7 ± 10,9 vs. 39,6 ± 10,4;). Stwierdzono jednak istotną różnicę w porównaniu 29-letniej grupy wiekowej <z grupą wiekową 40-49 lat () (rycina 1). Wskaźnik seropozytywności wynosił 35,6% w grupie pacjentów <w wieku 29 lat i 36,4% w grupie pacjentów >w wieku 60 lat., Najwyższy wskaźnik seropozytywności odnotowano w grupie pacjentów w wieku 40-49 lat, 57,4%. Częstość występowania przeciwciał anty-JCV była większa u kobiet niż u mężczyzn (47,9% vs. 41,4%), ale nie było to statystycznie istotne (rycina 1).

(a)

(b)

(a)
(b)

średni wiek pacjentów seropozytywnych przeciwciałami przeciw JCV wynosił 39, 6 lat, a 70, 4% stanowiły kobiety (Tabela 2). 49 Z 98 seropozytywnych pacjentów miało nieznany wskaźnik. U większości z 49 pozostałych pacjentów (75,5%) stwierdzono wysoki wskaźnik przeciwciał z AI > 1,5 (Tabela 2); nie stwierdzono jednak istotnego związku między wskaźnikiem przeciwciał a wiekiem lub płcią (Tabela 3).

w analizie podgrupy 121 pacjentów leczonych natalizumabem, 14 pacjentów (11.,6%) w całym okresie obserwacji stwierdzono serokonwersję z negatywnej na pozytywną (średnia obserwacja: 3,10 osobolat, SDfollow-up: 1,96 osobolat), co odpowiada rocznemu współczynnikowi konwersji wynoszącemu 4,5%. Ponadto w tym samym okresie u 5 pacjentów (4,1%) wystąpiła serokonwersja dodatnia do ujemnej, a u kolejnych 5 pacjentów (4,1%) wystąpiła alternatywna serokonwersja (Tabela 4). U żadnego pacjenta w naszej kohorcie nie rozwinęła się PML.

4., Dyskusja

jest to pierwsze badanie w nowej populacji pacjentów z SM na Cyprze. Ogólna częstość występowania przeciwciał anty-JCV u pacjentów z stwardnieniem rozsianym na Cyprze wynosząca 45,8% jest jedną z najniższych odnotowanych w porównaniu z wcześniejszymi badaniami oceniającymi seroprewencję JCV przy użyciu testu stratyfikacji JCV.

poprzednie badania donosiły o związku pomiędzy seropozytywnością a wzrostem wieku i płci męskiej . W badaniach tych częstość występowania przeciwciał anty-JCV różniła się znacząco w zależności od kraju, bez identyfikowalnego wzorca geograficznego., Również czas trwania choroby lub Rodzaj i sposób leczenia nie wydają się mieć żadnego wpływu na status anty-JCV. W naszym badaniu nie stwierdzono istotnego związku między wiekiem a płcią. Chociaż zróżnicowanie geograficzne narażenia na JCV jest dobrze udokumentowane, przyczyny niskiego rozpowszechnienia na Cyprze pozostają niejasne i wymagają dalszego zbadania. Ponadto, nasza analiza podgrup pacjentów leczonych natalizumabem wykazała roczny wskaźnik serokonwersji 4,5%, który jest znacznie niższy niż raportowany roczny wskaźnik w literaturze.

nasze badanie miało kilka ograniczeń., Liczba pacjentów włączonych do naszego badania (n = 214) jest stosunkowo niewielka, aby wyciągnąć istotne statystycznie wnioski, co może tłumaczyć brak związku między wiekiem a płcią, o którym wcześniej informowano w literaturze. Jednak, w 2013 roku, populacja Cypru była 858,000 z łącznie 1700 pacjentów MS ; dlatego, podczas gdy 214 pacjentów jest mała próbka w liczbach bezwzględnych, to jest uważane za reprezentatywne dla populacji SM całej wyspy.,

nasze badanie było również podatne na uprzedzenia selekcyjne, ponieważ wszyscy nasi pacjenci byli badani na obecność przeciwciał JCV pod kątem stratyfikacji ryzyka przed lub w trakcie leczenia (głównie) natalizumabem lub innymi lekami immunomodulującymi i nie byli losowo wybranymi próbkami z całej kohorty SM Cypryjskiej. Nie uważamy jednak, aby błąd selekcji miał istotny wpływ na wyniki, ponieważ wcześniejsze badania nie wykazały związku między czasem trwania choroby lub innymi cechami klinicznymi a rozpowszechnieniem JCV .,

Chociaż nasze rozumienie patogenezy JCV i PML znacznie wzrosło w ostatnich latach , wciąż pozostaje wiele pytań bez odpowiedzi i z pewnością potrzebne są dalsze badania. Skrupulatne badanie genetyki gospodarza i czynników środowiskowych w regionach geograficznych o różnej seroprewencji JCV może umożliwić identyfikację potencjalnych możliwych do uniknięcia czynników ryzyka związanych z zakażeniem JCV, a w konsekwencji z PML.,

podsumowując, częstość występowania przeciwciał anty-JCV u pacjentów z stwardnieniem rozsianym na Cyprze znajduje się na niższym końcu spektrum w porównaniu do częstości występowania populacji globalnej, ale mieści się w wcześniej podanym oczekiwanym zakresie. Konieczne są dalsze badania w celu określenia przyczyn różnych rozpowszechnień JCV w różnych regionach geograficznych, w tym niższego rozpowszechnienia na Cyprze.

dostępność danych