niski poziom bilirubiny w surowicy jako niezależny czynnik predykcyjny występowania udaru mózgu

ponieważ udar staje się coraz bardziej powszechny zarówno w krajach rozwiniętych, jak i rozwijających się, zapobieganie udarowi staje się kluczowe.1 w Korei udar mózgu jest drugą główną przyczyną śmierci po raku.2

sugerowano, że bilirubina jest nie tylko odpadowym produktem końcowym, ale także przeciwutleniaczem3-5, który może chronić przed chorobami związanymi ze stresem oksydacyjnym.,W kilku badaniach prospektywnych odnotowano odwrotną zależność między bilirubiną a następującymi chorobami: choroba sercowo-naczyniowa (CVD),7,8 choroba niedokrwienna serca,9 zawał mięśnia sercowego,10 choroba niedokrwienna serca,11 oraz śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny i raka u mężczyzn,12, chociaż niektóre z nich nie osiągnęły istotności statystycznej w CVD.12 badań przekrojowych wykazało podobne wyniki w przypadku choroby wieńcowej, 13,14 chorób naczyń obwodowych, 15,16 grubości tętnicy szyjnej i przyśrodkowej, 17,18 i udaru mózgu.,Ten odwrotny związek bilirubiny z CVD został potwierdzony przez metaanalizę, 20 i bilirubina została omówiona jako cel terapeutyczny dla CVD.5,6

w niedawnym badaniu przekrojowym wykazano, że stężenie bilirubiny całkowitej i częstość występowania udaru mózgu mają odwrotny związek w reprezentatywnych danych krajowych, w których wyższy poziom bilirubiny był związany nie tylko ze zmniejszoną częstością udaru, ale także z korzystnymi wynikami udaru.Związek między bilirubiną a udarem mózgu nie został jednak w pełni poznany z powodu ograniczonych doniesień na ten temat., Informacje takie jak podtypy udaru mózgu lub różnych grup etnicznych są również ograniczone.

dlatego w dużym prospektywnym badaniu kohortowym w Korei przeanalizowaliśmy związek między poziomem bilirubiny w surowicy a częstością występowania niedokrwiennego, krwotocznego i wszystkich rodzajów udaru mózgu.

materiały i metody

populacja badana

początkowa populacja badana liczyła 122 769 uczestników, którzy w latach 1994-2001 przeszli badania lekarskie w 2 ośrodkach egzaminacyjnych w Seulu., Wśród pierwszych pacjentów, u których brak danych dotyczących głównych zmiennych (N=15 503), stężenie hemoglobiny <10 g/dL lub >20 g/dL (n=1318), CVD w wywiadzie, epizody naczyniowo-mózgowe, rak, choroba nerek w wywiadzie lub stężenie kreatyniny w surowicy >2, 0 mg/dL lub w przeszłości (n=10 928) były wykluczone. Wśród 95 220 (53 217 mężczyzn) uczestników, potencjalna grupa zespołu Gilberta (bilirubina całkowita >34.,2 mmol/L , aspartate aminotransferase <80 IU/L, alanine transaminase <80 IU/L, gamma-glutamyl transpeptidase <80 IU/L, and no self-reported history of hepatobiliary disease; n=662) and potential hepatobiliary disease group (total bilirubin >34.2 mmol/L lub aspartate aminotransferase ≥80 IU/L lub aspartate aminotransferase ≥80 IU/L or serum albumin <3.,5 g/dL lub stwierdzona samoistnie choroba wątroby i dróg żółciowych w wywiadzie; n=15 834) również zostały wykluczone, aby uniknąć czynników mylących. Definicja grupy potencjalnej zespołu Gilberta została zmodyfikowana z poprzednich prac.Grupa potencjalnych chorób wątroby została określona zgodnie z badaniem NHANES przeprowadzonym w USA.Ostatecznie do analiz wybrano 78 724 osób (41 054 mężczyzn w wieku 30-89 lat). Zgoda każdego badanego nie została specjalnie uzyskana, ponieważ dane zostały zebrane z rutynowych badań zdrowotnych., Badanie zostało zatwierdzone przez Institutional review board of human research Uniwersytetu Yonsei.

zbieranie danych

podstawowe informacje uzyskano z badań lekarskich w latach 1994-2001. Każdy uczestnik wypełnił usystematyzowane kwestionariusze, które obejmują nałóg palenia (nigdy nie palący, były palacz lub obecny palacz), nałóg alkoholowy (nondrinker lub pijący dowolną ilość alkoholu), regularne ćwiczenia fizyczne (tak lub nie) i inne cechy, w tym historię i wszelkie leki., Waga, wysokość i ciśnienie krwi uczestników zostały zmierzone w standaryzowany sposób. BMI obliczono jako wagę w kilogramach podzieloną przez wysokość w metrach do kwadratu. Skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi mierzono w pozycji siedzącej za pomocą sfigmomanometru rtęciowego lub automatycznego manometru. Świeże próbki surowicy na czczo analizowano do badań laboratoryjnych. Stężenie glukozy we krwi na czczo, cholesterolu w surowicy, testy czynności wątroby i stężenia bilirubiny w surowicy mierzono za pomocą zautomatyzowanego profilowania biochemicznego(Analizator Hitachi-7600, Hitachi Ltd)., Stężenia bilirubiny zebrano w miligramach na decylitry. Stężenie kreatyniny w surowicy oznaczano metodą kinetyczną.

pomiar wyniku

zmiennymi wyniku były częstość występowania udaru i jego podtypów (niedokrwienny, krwotoczny i wszystkie typy udaru), odnotowane w rejestrach wypisów ze szpitala w latach 1994-2007 (mediana okresu obserwacji, 9,4 roku). Ustaliliśmy te wyniki na podstawie danych z ubezpieczenia zdrowotnego z National Health Insurance Corporation i sprawdziliśmy przypadki śmiertelne na podstawie danych z Krajowego świadectwa zgonu.,22,23 typy udaru niedokrwiennego, krwotocznego i wszystkie typy udaru zostały zdefiniowane zgodnie z międzynarodowymi kodami 10. rewizji Klasyfikacji Chorób: udar niedokrwienny, I63-I639; udar krwotoczny, I60-I629; i wszystkie typy udaru mózgu, I60-I699. W przypadku osób z >1 wydarzeniem w okresie obserwacji uwzględniliśmy tylko pierwsze zdarzenie w naszych analizach statystycznych. Zachorowalność została zarejestrowana zgodnie z międzynarodowymi kodami rewizji 10th International Classification of Diseases w znormalizowany sposób.,22-24 wskaźnik dokładności międzynarodowych kodów klasyfikacji chorób chorób naczyń mózgowych w ubezpieczeniach medycznych dla mężczyzn w Korei został zgłoszony jako 83,0% w 2000 r.

Analiza statystyczna

sklasyfikowaliśmy stężenie bilirubiny w surowicy na 4 poziomy: od 0 do 10,2, 10,3 do 15,3, 15,4 do 22,1 i 22,2 do 34,2 µmol/L (aby przekształcić bilirubinę z miligramów na decylitr do mikromoli na litr, pomnóż przez 17,1)., Cukrzyca typu 2 została zdefiniowana jako uczestnicy, u których zdiagnozowano cukrzycę typu 2 samodzielnie lub uczestnicy, u których stężenie glukozy we krwi na czczo wynosiło ≥126 mg/dL. Nadciśnienie tętnicze definiowano jako skurczowe ciśnienie krwi wynoszące co najmniej 140 mm Hg, rozkurczowe ciśnienie krwi wynoszące co najmniej 90 mm Hg lub samoczynne rozpoznanie nadciśnienia tętniczego.

w celu zbadania różnic cech wyjściowych 4 poziomów bilirubiny wykorzystano test ANOVA i χ2 z uwzględnieniem wieku. Obliczono częstość występowania na 100 000 osób rocznie., Uzyskano częściowe współczynniki korelacji Pearsona w celu określenia zależności między log-przekształconym bilirubiną a innymi zmiennymi z dostosowaniem do wieku. Log-transformowane stężenia bilirubiny zostały wykorzystane do uzyskania prawidłowej dystrybucji. W celu oszacowania ryzyka wystąpienia udaru na podstawie stężenia bilirubiny w surowicy zastosowano modele proporcjonalnego ryzyka Coxa. Przeprowadzono analizy prymitywne (model I), dostosowane do wieku (model II) i wielowymiarowe (model III) z uwzględnieniem wielokolinearności., Przyjęliśmy model wielozmienny stosowany w badaniu Framingham offspring 7, oprócz GGT, nowego czynnika ryzyka śmiertelności z powodu chorób układu krążenia.Na koniec, współczynniki ryzyka (HR) w modelu III zostały dostosowane do wieku, palenia tytoniu (Niepalący, były palacz, obecny palacz), alkoholu (tak lub nie), wysiłku fizycznego (tak lub nie), aminotransferazy alaninowej, cholesterolu całkowitego, cukrzycy typu 2, nadciśnienia tętniczego i GGT. Obliczono HR I 95% CI. Wszystkie analizy zostały przeprowadzone przy użyciu oprogramowania statystycznego Sas w wersji 9.,1 (SAS institute Inc) i wykonywane oddzielnie dla mężczyzn i kobiet, ponieważ częstość występowania w 4 poziomach bilirubiny była różna pomiędzy mężczyznami i kobietami (p<0, 0001 w teście χ2). Wszystkie testy statystyczne były dwustronne, a istotność statystyczna została określona jako P<0.05.

wyniki

średni wiek uczestników badania zmniejszył się wraz ze wzrostem stężenia bilirubiny w surowicy zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet (p<0, 0001)., Nie było równomiernego rozkładu ogólnych cech wśród 4 poziomów bilirubiny, które obejmowały wiek, BMI, transaminazę alaninową, cholesterol całkowity i nałóg palenia. GGT i nadciśnienie tętnicze u kobiet, alkohol, wysiłek fizyczny i cukrzyca typu 2 u mężczyzn były również związane z poziomem bilirubiny (Tabela 1). W częściowej analizie korelacji dostosowanej do wieku, aminotransferaza asparaginianowa, skurczowe ciśnienie krwi, stężenie glukozy we krwi na czczo, triglicerydy, lipoproteiny o dużej gęstości, kreatynina w surowicy i hemoglobina były również skorelowane ze stężeniem bilirubiny z logarytmem przekształconym (Tabela 2).,

stwierdzono silną wielokolinearność pomiędzy aminotransferazą asparaginianową, aminotransferazą alaninową i GGT, a także pomiędzy cholesterolem całkowitym i trójglicerydami. Kiedy analizowaliśmy kilka alternatywnych modeli z skurczowym ciśnieniem krwi lub bez skurczowego ciśnienia krwi, glukozy we krwi na czczo, GGT, BMI, kreatyniny, hemoglobiny, trójglicerydów, lipoproteiny o wysokiej gęstości i stosunku cholesterolu/lipoproteiny o wysokiej gęstości,19 nie było różnicy w końcowych wynikach pokazujących związek między poziomem bilirubiny a częstością udaru mózgu (dane nie pokazano).,