trądziku różowatego ocznego jest nieuleczalnym zaburzeniem,które powoduje znaczne zapalenie powiek i powierzchni oka,1, 2 i pacjentów, którzy cierpią na to zaburzenie, są na zwiększone ryzyko bólu, światłowstręt, infekcji i utraty wzroku.3-7 chociaż szczegółowe szacunki dotyczące całkowitej liczby pacjentów z trądzikiem różowatym ocznym różnią się znacznie, ponad 16 milionów Amerykanów cierpi na trądzik różowaty,8 i 58-72% pacjentów z trądzikiem różowatym rozwija się okulistycznych wyników.,9
pomimo stosunkowo częstego charakteru trądziku różowatego ocznego i jego poważnych potencjalnych konsekwencji, choroba ta pozostaje trudna do wyleczenia, a stabilizacja choroby pozostaje nieuchwytna.
w tym artykule omawiamy nowe strategie leczenia trądziku różowatego ocznego i przedstawiamy pojawiające się podstawowe odkrycia naukowe mające na celu zapewnienie ukierunkowanych, wysoce selektywnych terapii na tę frustrującą, powszechną dolegliwość.,
obecne leczenie choroby
Nasz brak zrozumienia molekularnych i immunologicznych mechanizmów odpowiedzialnych za wystąpienie trądziku różowatego zmusza nas do leczenia pacjentów z szeregiem niespecyficznych, mniej niż optymalnych strategii terapeutycznych, aby zminimalizować uszkodzenia oka. Możemy podzielić je na trzy główne kategorie: unikanie wyzwalaczy, aby zmniejszyć ekspozycję powierzchni oka na chorobę; środki zachowawcze, aby zminimalizować szkody spowodowane przez trądzik różowaty i złagodzić aktywne objawy; oraz terapie, aby przywrócić szkody, które już wystąpiły.,
unikanie wyzwalaczy
podczas gdy trądzik różowaty jest uporczywym stanem zapalnym, objawy okulistyczne tego zaburzenia są często nasilane przez wiele wyzwalaczy. Spożycie alkoholu, kofeiny, czekolady, sera i specyficznych leków było związane z nasileniem trądziku różowatego, 7 i ściągające preparaty skórne były zgłaszane jako możliwe środki prozapalne.10,11 wreszcie długotrwała ekspozycja na światło słoneczne, ekstremalne warunki pogodowe oraz fizyczne i emocjonalne stres mogą rozpalić skórę pacjentów z trądzikiem różowatym.,W związku z tym, po postawieniu diagnozy, należy ostrzec pacjentów o znaczeniu tych wyzwalaczy i unikać ich, jeśli to konieczne, chociaż specyficzne czynniki różnią się w zależności od pacjenta.
środki zachowawcze
biorąc pod uwagę związek między trądzikiem różowatym ocznym, dysfunkcją gruczołu meibomian (MGD) i chorobą powierzchni oka, u 12 pacjentów z skórnymi objawami trądziku różowatego ocznego często występuje ciężkie zapalenie powiek,a następnie suchość rogówki i podrażnienie spojówek., Konwencjonalnie podstawą opieki było zajęcie się objawami leżącego u podstaw trądziku różowatego ocznego z higieną powiek. W szczególności, ciepłe okłady są nakładane na powieki, z zamiarem odblokowania gruczołów meibomian, poprawy odpływu ich zawartości i stabilizacji filmu łzowego. Masaż cyfrowy może być również stosowany do uwolnienia zawartości gruczołów meibomian, a peelingi powiek są używane do usuwania grudek wzdłuż powiek.13
Postępowanie Medyczne
postępowanie Medyczne miejscowymi lekami jest wskazane w łagodnych przypadkach trądziku różowatego ocznego z MGD., W celu rozwiązania suchość powierzchni oka nieodłączne trądzik różowaty, sztuczne łzy i maści smarujące zostały wykorzystane do leczenia wad w nabłonku rogówki. Dodatkowo suplementacja odżywcza olejem rybnym i nasionami lnu została zgłoszona w celu złagodzenia objawów zapalenia powiek i choroby gruczołów meibomian.Ponadto doniesiono, że miejscowe stosowanie cyklosporyny poprawia wyniki wskaźnika choroby powierzchni oka, wzorce barwienia rogówki i poziomy wytwarzania Rozdarcia.,14 bardziej zaawansowane przypadki trądziku różowatego ocznego na ogół wymagają leczenia doustnego, chociaż mechanizmy działania wielu z tych leków są niejasne i często niespecyficzne. Kilka linii dowodów wykazało wzrost poziomu Demodex Folliculorum na skórze pacjentów z trądzikiem różowatym w porównaniu z normalnymi kontrolami. Podczas gdy antybiotyki doustne pozostają podstawą opieki, spore kontrowersje wokół kwestii, czy poprawa powierzchni oka wynika z właściwości przeciwbakteryjnych tych środków (tj., zmniejszenie patogennej flory) lub ich działanie przeciwzapalne i przeciwangiogenne. W obu przypadkach tetracyklina podawana doustnie (rozpoczynana od dawki 500 mg dwa razy na dobę przez kilka tygodni, a następnie stopniowo zmniejszana w sposób dostosowany do odpowiedzi klinicznej), doksycyklina podawana doustnie (100 mg raz lub dwa razy na dobę) lub kombinacja dawki 30 mg standardowej doksycykliny doustnej i 10 mg doksycykliny doustnej o przedłużonym uwalnianiu wykazały znaczące korzyści w leczeniu tego zaburzenia.,9,12,15 niemniej jednak leki te wymagają długotrwałego stosowania i są związane ze standardowym ryzykiem związanym z długotrwałym przyjmowaniem antybiotyków (w tym infekcji, oporności wielolekowej, zaburzeń żołądkowo-jelitowych, alergii, nadwrażliwości na światło i innych problemów), podnosząc w ten sposób potrzebę bardziej ukierunkowanych ogólnoustrojowych leków terapeutycznych, które mogą być tolerowane przez dłuższy czas.
terapie laserowe i światłowodowe
terapie laserowe i światłowodowe pojawiły się ostatnio jako możliwe alternatywy terapeutyczne w leczeniu skórnego trądziku różowatego., Biorąc pod uwagę zdolność do selektywnego celowania zmian naczyniowych, metody te zostały zastosowane w celu rozwiązania wielu zmian twarzy z doskonałymi wynikami. Intensywne światło pulsacyjne (IPL) obejmuje zastosowanie niespójnych długości fal światła do dotkniętych obszarów skóry, podczas gdy laser zapewnia pojedynczą długość fali do skóry. W obu przypadkach energia światła jest absorbowana przez oksyhemoglobinę i przekształcana w energię cieplną, co ostatecznie prowadzi do fotokoagulacji, uszkodzenia termicznego i ostatecznie zakrzepicy.,16
Papageorgiou i współautorzy donosili o dramatycznej poprawie rumienia, teleangiektazji twarzy i nasilenia klinicznego po czterech zabiegach z IPL.Podobnie Schroeter i współpracownicy udokumentowali znaczące, trwałe zmniejszenie teleangiektazji twarzy za pomocą IPL.18 dodatkowo, Shim i in. wykazano wyraźną poprawę jakości życia po leczeniu pulsacyjnym laserem barwnikowym.Niemniej jednak leczenie skóry okołogałkowej zostało specjalnie wyłączone z tych badań, co utrudnia stosowanie tych wyników w przypadku trądziku różowatego ocznego., Poza oczywistym ryzykiem uszkodzenia siatkówki za pomocą laserów lub innych silnych źródeł światła, nie jest jasne, czy zabieg ten wpłynie na czynność gruczołu meibomian, czy tylko zmniejszy zakres rumienia bez zapobiegania uszkodzeniu rogówki. Przyszłe badania powinny zbadać przydatność i bezpieczeństwo tych interwencji w leczeniu trądziku różowatego ocznego.,
leczenie chirurgiczne
zabiegi chirurgiczne w trądziku różowatym oka koncentrują się na poprawie stanu zdrowia powierzchni oka i zapobieganiu powikłaniom lub interwencjom w celu rozwiązania już istniejących, poważnych problemów związanych z widzeniem i globetreatingiem. Z pewnością okluzja punktowa może być stosowana w celu poprawy suchości rogówki.9 pierwotnie opisane przez Maskina wewnątrzczaszkowe badanie gruczołów meibomian ręcznie otwiera bliznowate otwory gruczołowe, ułatwiając w ten sposób odpływ zawartości i stabilizując film łzowy.,W niedawnym raporcie udokumentowano znaczące zwiększenie wyników w skali chorób powierzchni oka za pomocą tej techniki u pacjentów z trądzikiem różowatym ocznym 21, chociaż długoterminowe konsekwencje tej metody pozostają nieznane. W celu rozwiązania istniejących powikłań trądziku różowatego ocznego, chalazia może być odprowadzana w standardowy sposób.9 ciężka choroba powierzchni oka, która jest skomplikowana przez rozrzedzenie rogówki może wymagać klejów tkankowych, przeszczepów błon owodniowych i klap spojówkowych, 9 natomiast penetrujące lub blaszkowe keratoplastyki mogą być wykorzystywane do naprawy perforacji rogówki.,7
przyszłe zabiegi celowane—przekładanie podstawowej nauki na terapię
obecnie trądzik różowaty oczny jest chorobą nieuleczalną i pomimo powszechnego charakteru tego schorzenia, nasze możliwości leczenia są ograniczone i często nieskuteczne. W rzeczywistości wyżej wymienione potencjalne terapie są na ogół komplikowane przez pośrednie mechanizmy działania (tj. niepewny wpływ antybiotyków na trądzik różowaty oczny), które próbują złagodzić powierzchnię oka lub bezpośrednio ingerować w już istniejące uszkodzenia tkanek (tj., sondowanie w celu naprawy bliznowatych gruczołów, penetracji keratoplastyki w celu usunięcia uszkodzonych rogówek, itp.) Niestety, oba warianty interwencji terapeutycznych nie radzą sobie z wrodzonymi aberracjami immunologicznymi i molekularnymi biologicznymi, które ostatecznie prowadzą do trądziku różowatego ocznego, a zamiast tego służą jedynie do ich maskowania. Jednak wraz ze wzrostem naszej wiedzy o mechanizmach, z których powstaje trądzik różowaty, istniejące leki mogą być stosowane w nowych modach, a nowe leki mogą być zaprojektowane tak, aby zapewnić wysoce selektywne, ukierunkowane terapie tego zaburzenia.,
z pewnością trądzik różowaty kojarzy się ze zwiększonym poziomem mikroorganizmów skórnych.22 w kilku badaniach zbadano aberracje immunologiczne, które mogą regulować reakcje gospodarza na bodziec inwazji polimykrobialnej. W szczególności Yamasaki i współautorzy zidentyfikowali podwyższone poziomy rodziny polipeptydów, które są specyficzne dla lizosomów leukocytów w biopsjach skórnych trądziku różowatego.Podobnie, kolejna seria eksperymentów wykazała wzbogacenie receptora toll-like-2 w biopsjach skóry pacjentów z trądzikiem różowatym.,Receptory toll-like to rodzina białek obejmujących błony, które zapewniają nadzór nad uszkodzeniami tkanek i atakującymi patogenami, a po wykryciu inicjują i koordynują reakcje w celu oczyszczenia tych patogenów i / lub naprawy tkanki.Ponadto Casas i współpracownicy donosili o zwiększonej ekspresji genów kodujących interleukinę-8 i -1b, czynnik martwicy nowotworu-a i geny związane z inflammasome (NALP-3 i CASP-1)26 w skórze pacjentów z trądzikiem różowatym w porównaniu z normalnymi kontrolami., Selektywna ingerencja lub manipulacja tymi receptorami, polipeptydami i cząsteczkami może stanowić nowe mechanizmy zmniejszania patologicznego zapalenia związanego z trądzikiem różowatym. Niemniej jednak wariant oczny tej choroby został wybiórczo wykluczony z tych badań, co komplikuje możliwość zastosowania tych fascynujących wyników w leczeniu objawów okulistycznych trądziku różowatego.
kilka badań skupiło się na środowisku zapalnym filmu łzowego. W szczególności Barton et al., odnotowano wzbogacenie interleukiny-1a, prawidłowy poziom czynnika wzrostu naskórka i brak martwicy guza-a w filmie łzowym pacjentów z trądzikiem różowatym ocznym.Afonso i współpracownicy zauważyli, że wzbogacony poziom żelatynazy b w filmie łzowym pacjentów z trądzikiem różowatym ocznym korelował ze zwiększeniem stężenia interleukiny-1,28. te nieprawidłowości molekularne sugerują, że modulacja ogniskowa tych białek może być ważną strategią leczenia w celu złagodzenia zmian zapalnych trądziku różowatego ocznego., Trądzik różowaty oczny jest jednak skórną dolegliwością z objawami okulistycznymi; film łzowy jest najlepiej uważany za przejaw tej choroby, co oznacza, że zmiany molekularne oparte na łzach mogą nie odzwierciedlać zmian immunologicznych, które ostatecznie prowadzą do klinicznych objawów trądziku różowatego ocznego. Ponadto zapalenie jest złożonym zaburzeniem, które obejmuje wiele cząsteczek, a do tej pory badano tylko kilka pojedynczych mediatorów. Aby rozwiązać te problemy, niedawno zbadaliśmy skórne zmiany molekularne tej choroby., W szczególności zbadaliśmy stężenie 48 pojedynczych cytokin, chemokin i markerów naczyniowych w biopsjach skórnych pobranych od pacjentów z trądzikiem różowatym ocznym i z prawidłowych badań kontrolnych. Zidentyfikowaliśmy pięć cząsteczek, które zostały wzbogacone w trądzik różowaty oczny w porównaniu z normalnymi kontrolami: interleukina-1B i -16, czynnik komórek macierzystych, białko chemotaktyczne monocytów-1 i monokina indukowana przez interferon-gamma.,Co ważne, obserwacja, że nie było statystycznie istotnych różnic między tymi dwiema grupami dla przeważającej większości badanych cząsteczek, sugeruje, że trądzik różowaty indukuje selektywne zmiany w dotkniętej skórze właściwej., Biorąc pod uwagę fakt, że cząsteczki te zostały wzbogacone (podczas gdy większość pozostała porównywalna z poziomami występującymi w normalnej skórze), środki biologiczne, które ingerują w te konkretne cząsteczki, mogą zapewnić selektywne tłumienie stanu zapalnego związanego z trądzikiem różowatym ocznym w wysoce ukierunkowany sposób, który zapewnia tylko minimalną ingerencję w normalną immunologię i funkcję skóry.
pomimo tych obiecujących wyników, dochodzenie to przyniosło zaskakujące wyniki., Podczas gdy trądzik różowaty jest związany z nadmierną aktywnością naczyniową,30 nasze badania biologii molekularnej tej choroby nie wykazały żadnego wzbogacenia czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), argumentując to zwiększoną angiogenezą. Zamiast tego zaobserwowany wzór cytokin zidentyfikowany w trądziku różowatym ocznym silnie sugerował wrodzoną odpowiedź immunologiczną. Cechą charakterystyczną tej reakcji jest wspomniany wcześniej receptor toll-like, który służy do ochrony przed infekcją., Ten aspekt immunologii zasadniczo zapewnia nadzór przed inwazyjnymi patogenami i / lub uszkodzeniem tkanek, a po stymulacji ostatecznie skutkuje niespecyficzną odpowiedzią na wyraźnych najeźdźców. Postawiliśmy więc hipotezę, że nieprawidłowości naczyniowe związane z trądzikiem różowatym ocznym muszą występować poprzez mechanizmy niezależne od VEGF i że doprowadziłyby do aktywacji naczyń w odpowiedzi na wrodzoną reakcję odpornościową., W wyniku badania wykonano barwienie immunohistochemiczne dla receptora toll-like-4, CD31 (markera wszystkich naczyń krwionośnych), cząsteczki adhezji międzykomórkowej-1 (markera aktywacji śródbłonka), CD105 (markera angiogenezy i remodelingu), integryny-β3 (sygnałowej cząsteczki adhezji komórkowej upregulowanej w naczyniach angiogennych) w biopsjach skórnych trądziku różowatego ocznego i prawidłowych powiek. Całkowita liczba naczyń nie różniła się między obiema grupami, co ponownie sugeruje, że angiogeneza nie jest cechą charakterystyczną trądziku różowatego., Zidentyfikowano statystycznie istotne wzbogacenie tętnic międzykomórkowych-1 i cd105 dodatnich w biopsjach pacjentów z trądzikiem różowatym ocznym. Ponadto poziom receptora toll-like-4 korelował z każdym markerem naczyniowym w statystycznie istotny sposób.31 ingerencja w te białka naczyniowe pojawiła się w celach terapeutycznych w innych stanach chorobowych,32-35 sugeruje, że istniejące już leki mogą być stosowane w nowych sposobach zwalczania nieprawidłowości naczyniowych trądziku różowatego ocznego., Podobnie modulacja receptorów toll-like została zastosowana w przypadku innych dolegliwości, 35 i może zostać zmodyfikowana w celu leczenia tej choroby.
wraz z rozwojem naszej wiedzy na temat komórkowych i molekularnych mechanizmów biologicznych, które regulują kliniczne objawy trądziku różowatego ocznego, nowe środki terapeutyczne będą optymalnie zapewniać wysoce selektywne leczenie tej choroby z mniejszą liczbą skutków ubocznych., W idealnej sytuacji badania nad tym zaburzeniem zapoczątkują erę interwencji, które leczą nieodłączne biochemiczne aberracje, które ostatecznie prowadzą do efektu, jaki to zaburzenie ma na powierzchni oka, a nie po prostu je maskują. W związku z tym duża liczba pacjentów cierpiących na trądzik różowaty oczny, miejmy nadzieję, odczuje ulgę w jego potencjalnie poważnych konsekwencjach.