przeciwmitochondrialne autoprzeciwciała (ama) są autoantybody podpis pierwotnego żółciowego zapalenia dróg żółciowych (PBC), formalnie znany jako pierwotna marskość żółciowa (1), i są wykrywane w surowicach 95% pacjentów z PBC, podczas gdy rzadko spotykane u pacjentów z innymi zaburzeniami, w tym chorobami autoimmunologicznymi (2,3). Opierając się na tej wysokiej swoistości i czułości AMA w diagnostyce PBC, clinical practice guidelines z USA, Europy i Japonii zdecydowanie zgadzają się z kryteriami diagnostycznymi PBC (4-6)., Mianowicie, diagnoza PBC może być wykonana, jeśli pacjent spełnia co najmniej dwa z trzech elementów; przewlekłe zwiększenie aktywności enzymów cholestatycznych, obecność AMA, i histologiczne ustalenia zgodne z PBC. Nawet u pacjentów, u których AMA nie znajdują się w surowicach z rutynową metodą, taką jak Immunofluorescencja pośrednia z wykorzystaniem sekcji tkanek wątroby, nerek i żołądka szczura, AMA można wykryć za pomocą innych metod o wysokiej czułości, takich jak ELISA lub immunoblotting przy użyciu rekombinowanych białek mitochondrialnych jako antygenów (7,8)., Tak więc, wykrywanie AMA jest solidnym znakiem rozpoznawczym PBC, i dlatego nie jest zaskakujące, że naukowcy są kuszeni, aby rozważyć, że AMA nie są prostym biomarkerem PBC, ale są ściśle związane z etiologią choroby.
AMA są skierowane przeciwko białkom mitochondrialnym znanym jako rodzina kompleksów dehydrogenazy 2-oksokwasowej, zlokalizowanych w błonie wewnętrznej, składających się głównie z kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej-E2 (PDC-E2), kompleksu dehydrogenazy 2-oksokwasowej-E2 (BCOADC-E2) i dehydrogenazy oksoglutaranowej-E2 (OGDC-E2) (9,10)., Produkcja AMA wyraźnie wskazuje podział tolerancji wobec tych autoantygenów zarówno na poziomie limfocytów B, jak i limfocytów T. Limfocyty T CD4+ CDC-E2 są gromadzone w wątrobie pacjentów z PBC (11). Ponadto u pacjentów z AMA-ujemnym PBC wykrywane są swoiste dla antygenu mitochondrialnego limfocyty T, co sugeruje, że brak tolerancji na mitochondrialne autoantygeny jest obecny bez względu na stan AMA (12)., Z drugiej strony, mitochondrialne autoantygeny wszechobecnie istnieją w całym ciele i są ukryte w błonach komórkowych, podczas gdy jest dobrze rozpoznane, że małe i średnie komórki nabłonka żółciowego (BECs) są uszkodzone wyłącznie przez reakcje autoimmunologiczne w PBC. Dlaczego komórki B I T są specjalnie ukierunkowane na antygeny mitochondrialne odpowiedzialne za uszkodzenia dróg żółciowych, a nie wywołujące innych uszkodzeń tkanek?
w 2009 roku Lleo i in. dostarczył klucza do rozwiązania tej tajemnicy dotyczącej swoistości tkankowej (13)., Stwierdzono, że aktywna immunologicznie PDC-E2 lokalizuje niezmodyfikowane w apoptotycznych krwotokach ludzkiego wewnątrzwątrobowego BECs, ale nie w krwotokach różnych innych linii komórek nabłonkowych. W ten sposób AMA są dostępne dla mitochondrialnych autoantygenów w ramach apoptotycznych blebs, bez penetracji do komórki. Później wykazali również, że kontakt AMA z PDC-E2 w obrębie apoptotycznych pęcherzyków (apotopów) powodował wyraźnie intensywną produkcję cytokin zapalnych za pomocą makrofagów (14)., Te wyrafinowane eksperymenty wyraźnie dostarczyły wskazówki do rozwikłania brakującego związku między obecnością AMA i etiologią PBC.
następnie, następne pytanie byłoby następujące: czy wszystkie osoby, które są seropozytywne AMA następnie rozwijać PBC? Wiadomo, że AMA są czasami wykrywalne u zdrowych osób (15,16) lub pacjentów z innymi chorobami autoimmunologicznymi lub nieautoimmunologicznymi (17,18). Jeśli obecność AMA byłoby konieczne i wystarczające do wywołania PBC, te zdrowe osoby lub pacjenci z innymi chorobami nieuchronnie rozwijać PBC w dłuższej perspektywie., Wyniki badań następczych dla tych osób i pacjentów były sprzeczne, być może ze względu na projekt badań; raczej stare badanie, charakter retrospektywny, mała populacja i przeprowadzone w ograniczonym obszarze.
w ostatnim numerze Hepatologii Dahlqvist et al. opublikował na dużą skalę, prospektywne badanie w celu wyjaśnienia wyników podłużnych AMA-dodatnich osób, bez ustalonej diagnozy PBC (19)., W pracy tej autorzy przeprowadzili ogólnopolską sieć 63 laboratoriów immunologicznych w całej Francji i zidentyfikowali 1318 pozytywnych testów AMA u 1318 pacjentów w ciągu 1 roku. Zwrócili się do lekarzy przepisujących lek o przesłanie danych klinicznych od tych pacjentów i ostatecznie uzyskali 720 pacjentów z wykorzystywalnymi zestawami danych medycznych. Spośród 720 pacjentów, 216 (30%) było już zdiagnozowanych jako PBC, 275 (38%) nowo zdiagnozowano jako PBC, a 229 (32%) byli pacjenci bez ustalonej diagnozy PBC., Ich główną uwagę zwrócono na tych 229 pacjentów, z AMA-dodatnim, ale bez PBC, a następnie uzyskali dane kontrolne od 92 (40%) spośród 229 pacjentów . Co ciekawe, rozwój PBC odnotowano tylko u 9 (10%) z 92 pacjentów, a 5-letni wskaźnik zachorowalności na PBC wynosił 16%. Niemniej jednak, podczas gdy żaden pacjent nie zmarł z powodu PBC, 5-letni wskaźnik przeżycia całkowitego wynosił 75%, co było istotnie gorsze w porównaniu do 90% w grupie kontrolnej francuskiej dopasowanej do wieku/płci (p<0,05).
oczywiście jest kilka krytycznych uwag dotyczących tego badania., Po pierwsze, wśród 229 pacjentów z AMA-dodatnim bez rozpoznania PBC, biopsję wątroby wykonano tylko u 28 pacjentów (19%). Jak wspomniano, diagnoza PBC wymaga co najmniej dwóch z trzech pozycji; przewlekłe zwiększenie aktywności enzymów cholestatycznych, AMA positivity i histologicznych ustaleń. Jeśli AMA są wykrywalne u danego pacjenta, jeszcze surowicy cholestatyczne enzymy wątrobowe są w granicach normy, histologiczne odkrycia wątroby są nieuchronnie wymagane do zdiagnozowania lub wykluczenia PBC., Wśród 221 pacjentów, którzy byli seropozytywni AMA, ale nie mieli możliwości rozpoznania histologicznego, pacjenci z PBC mogą być obecni. Po drugie, badanie to jest prospektywne, jednak odsetek obserwacji (40%) był bardzo niski. Różne uprzedzenia mogą być mieszane-niektórzy pacjenci mogą być konsultowani do ośrodków trzeciorzędowych po ustaleniu diagnozy PBC lub mogą umrzeć z powodu powikłań pochodzących z PBC. Po trzecie, jak odpowiednio stwierdzili autorzy, trwałość AMA w czasie nie została oceniona., W praktyce klinicznej, wykrywanie z wysokimi mianami, a następnie zanik AMA są sporadycznie obserwowane u niektórych pacjentów, zwłaszcza podczas klinicznego przebiegu chorób zakaźnych. Całkiem rozsądne jest założenie, że niektórzy pacjenci, którzy byli seropozytywni w AMA przy wejściu, stali się seronegatywni podczas obserwacji. PBC jest przewlekłą i podstępną chorobą z długim czasem progresji, a zatem okres obserwacyjny w tym badaniu (średnio 4 lata) może nie być wystarczający., Kolejną zagadką jest wyższa śmiertelność tych populacji, sugerująca związek między obecnością AMA a chorobami nie-wątrobowymi prowadzącymi do śmiertelności.
niemniej jednak, to badanie prospektywne na dużą skalę dostarcza nam ważnych informacji w zakresie etiologii PBC. Stosunkowo niski wskaźnik rozwoju PBC, 16% w 5-lat, wyraźnie wskazuje, że obecność AMA jest zdecydowanie wymagana, ale nie jest wystarczająca, do rozwoju PBC. To prawda, że AMA odgrywa kluczową rolę w etiologii PBC, jednak wydaje się, że istnieje brakujące ogniwo między AMA i PBC., Prospektywne, wieloośrodkowe, badania kliniczne na dużą skalę, rejestrujące stale seropozytywnych pacjentów AMA, którzy nie mają PBC udowodnione biopsją wątroby, są niezbędne do wyjaśnienia tego związku. Jest to również ważne, aby rozwiązać pytanie, czy obecność AMA jest naprawdę związane ze śmiertelnością bez wątroby, podniesione z badania Dahlqvist et al. w Hepatologii.