skuteczność i toksyczność: Przegląd literatury
chociaż PBT wzbudziło wiele entuzjazmu, jego przydatność najlepiej potwierdzają badania kliniczne. Niestety, nie ma ukończonych randomizowanych badań, które bezpośrednio porównują 3D-CRT lub IMRT z PBT, a zatem musimy polegać głównie na badaniach z jednym ramieniem.,
Loma Linda University Medical Center (Loma Linda, CA13 autorzy przeanalizowali 1255 pacjentów, z których 731 otrzymywało 3D-CRT plus zastrzyk z PBT, a 524 otrzymywało tylko PBT. Wśród nich byli pacjenci z rakiem prostaty o niskim, średnim i wysokim ryzyku. Stosując kryteria konsensusu American Society for Therapeutic Radiology Oncology, 5-i 8-letnie przeżycie bez niewydolności biochemicznej (bcff) wynosiło odpowiednio 75% i 73%., Co ważniejsze, były bardzo niskie wskaźniki radioterapii onkologicznej grupy stopnia 3 lub wyższej: 1% układu moczowo-płciowego (gu) i 0,2% układu pokarmowego. Aby ująć te liczby w perspektywie, pacjenci leczeni IMRT w naszej instytucji mieli 6% gu i 1% GI stopnia 3 lub wyższego zachorowalności.14
Grupa onkologiczna Proton Research 9509 przetestowała hipotezę, że zwiększenie dawek promieniowania dostarczanych mężczyznom z wczesnym stadium raka prostaty poprawiłoby wyniki kliniczne.15 jednak osiągnął więcej niż ten określony cel, ponieważ obejmował wzmocnienie PBT po terapii fotonowej., Do badania włączono mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego T1b-T2B i PSA ≤ 15 ng/mL. Wszyscy 393 mężczyzn otrzymali 50,4 Gy dostarczone z fotonami w frakcjach 1,8-Gy do gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych. Pacjenci zostali randomizowani do grupy otrzymującej zwiększenie PBT o 19,8 GyE lub 28,8 GyE we frakcjach 1,8-GyE. Żaden pacjent nie otrzymał terapii supresji androgenów z radioterapią. Po 10 latach odsetek biochemicznych niepowodzeń (BF) według definicji konsensusu Feniksa wynosił odpowiednio 32% w porównaniu z 17% dla promieniowania konwencjonalnego i wysokich dawek (P < .001)., U dwóch procent pacjentów w obu ramionach wystąpiła późna toksyczność GU ≥ 3 stopnia, a u 1% pacjentów w ramieniu stosującym duże dawki wystąpiła późna toksyczność gu ≥ 3 stopnia. W przeciwieństwie do badań zwiększania dawki przeprowadzonych z zastosowaniem 3D-CRT, zwiększenie dawki PBT uzyskano bez zwiększenia zachorowalności na późne oddawanie moczu lub odbytnicy stopnia ≥ 3, Jak pokazano w tabeli 1.
Coen i współpracownicy 16 przeprowadzili retrospektywną analizę porównawczą przy użyciu metodologii dopasowanej do przypadku. 8-letnie wskaźniki BF, według definicji Feniksa, wynosiły odpowiednio 7,7% i 16,1% dla PBT i brachyterapii., Różnica ta nie była znacząca w przypadku podziału na grupy ryzyka (P = .42).16
w wieloinstytucjonalnym prospektywnym badaniu II Fazy PBT, koncentrującym się na toksyczności doodbytniczej, u żadnego z pacjentów nie wystąpiła toksyczność doodbytnicza 3.stopnia lub późna, a tylko 1% pacjentów miało toksyczność doodbytniczą 3. stopnia według wspólnych kryteriów toksyczności National Cancer Institute (NCI).3-letni wskaźnik przeżywalności Phoenix BCFF wynosił 94% w kohorcie pacjentów z rakiem prostaty o niskim i średnim ryzyku, z których tylko 28% otrzymywało terapię hormonalną.,
Mendenhall i współpracownicy 18 opublikowali wczesne wyniki trzech prospektywnych badań PBT w kierunku raka prostaty o niskim, średnim i wysokim ryzyku. W tym badaniu każda grupa ryzyka została poddana odrębnemu planowi leczenia, przy czym tylko grupa wysokiego ryzyka otrzymuje deprywację androgenów. 2-letnie przeżycie bez progresji choroby dla całej kohorty wynosi 99%, podczas gdy toksyczność GU i GI stopnia 3 była podobna i wynosiła odpowiednio 1,8% (wszystkie były przemijające) i 0,5%., Chociaż wyniki te nie są bezpośrednio porównywalne, wydają się bardziej korzystne niż wyniki powszechnie zgłaszane z 3D-CRT lub IMRT.
niedawno dwie dobrze nagłośnione analizy retrospektywne podały w wątpliwość te potencjalne korzyści z PBT i zyskały ogromny rozgłos. Pierwsza z nich opierała się na bazie danych NCI surveillance, epidemiology and end results (SEER).19 autorzy porównali zachorowalność i kontrolę choroby między IMRT, 3D-CRT i PBT, wykorzystując dopasowanie skłonności do wyniku., Stwierdzono, że pacjenci, którzy przeszli IMRT w porównaniu z PBT, byli znacznie mniej narażeni na zabieg związany z układem pokarmowym lub mieli nową diagnozę układu pokarmowego w porównaniu z pacjentami, którzy przeszli PBT, i w związku z tym doszli do wniosku, że IMRT wiąże się z mniejszą zachorowalnością na układ pokarmowy. Jednak wśród kilku wad tego badania, najbardziej fundamentalne było to, że wyniki zastępcze (tj. roszczenia do kolonoskopii) zostały wykorzystane do pomiaru wskaźników toksyczności., Byłaby to nieprecyzyjna surogatka dla każdej populacji, ale dotyczy to szczególnie pacjentów z PBT, z których wielu specjalnie poszukuje tej zaawansowanej technologii i podróżuje do wyspecjalizowanego ośrodka. Jest to ta sama populacja, która może być również bardziej czujna w odniesieniu do zaleceń dotyczących badań przesiewowych kolonoskopii, a zatem otrzymałaby więcej procedur i diagnoz dotyczących przewodu pokarmowego. Ponadto odsetek rozpoznań i procedur dotyczących przewodu pokarmowego był niemal statystycznie różny na początku badania. W związku z tym badanie to nie powinno być wykorzystywane do przekazywania jakichkolwiek ważnych informacji o zachorowalności dociekliwym pacjentom.,
w drugim badaniu Yu i współpracownicy 20 zidentyfikowali 27 647 mężczyzn, z których 553 (2%) otrzymywało PBT, a 27 094 (98%) otrzymywało IMRT, w bazie danych Medicare. W porównaniu z pacjentami leczonymi IMRT, pacjenci otrzymujący PBT byli młodsi, zdrowsi i z bardziej zamożnych obszarów. Mediana refundacji Medicare wyniosła $32,428 dla PBT i $18,575 dla IMRT. Chociaż PBT było związane ze statystycznie znamiennym zmniejszeniem toksyczności GU po 6 miesiącach (5,9% vs 9,5%; P =.03), przez 12 miesięcy nie było różnicy między tymi dwoma (18,8% vs 17,5%; P = .66)., Podobnie nie stwierdzono istotnej różnicy w IG lub innej toksyczności po 12 miesiącach po leczeniu. Jednak nieodłączną częścią tej analizy była próba wyciągnięcia ważnych wniosków na temat punktów końcowych, do których nie została zaprojektowana ta baza danych. Wiele parametrów toksyczności, które zostały uwzględnione są na ogół niezwiązane z radioterapią, w tym infekcji GU, zaburzenia górnych dróg oddechowych, i ogólnoustrojowe derangements. W analizie tej nie uwzględniono typowych działań toksycznych związanych z radioterapią, takich jak podrażnienie pęcherza moczowego, działania niepożądane związane z oddawaniem moczu przez odbytnicę i krwawienia z odbytu, które nie powodowały transfuzji., Włączenie kodów toksyczności, które nie były związane z radioterapią, a jednocześnie wykluczenie bardziej powszechnych działań niepożądanych spowodowałoby, że wyniki wydają się bardziej podobne niż inne.21
nieliczne badania nad jakością życia wykazały pewne korzyści dla PBT w porównaniu z konwencjonalnymi metodami leczenia w odniesieniu do ostrych skutków ubocznych, ale były one skromne., Multi-institutional study prospektywnie zbierane dane dotyczące jakości życia (QoL) w celu porównania PBT z 3D-CRT i IMRT przy użyciu zwalidowanych instrumentów (skala wskaźników objawów raka prostaty i rozszerzony indeks raka prostaty Composite) w celu oceny zgłaszanej przez pacjenta toksyczności jelit i moczu.Pacjenci z PBT zgłaszali minimalną zachorowalność na ostre zapalenie jelit, podczas gdy dwie pozostałe grupy zgłaszały znaczące początkowe zmniejszenie QoL w jelitach. Jednak po 24 miesiącach wszystkie trzy kohorty zgłaszały niewielkie, ale znaczące klinicznie zmniejszenie QoL w jelitach., Żadna z trzech kohort nie zgłosiła zmniejszenia QoL w moczu po 24 miesiącach.
ryzyko rozwoju wtórnego nowotworu złośliwego po radioterapii jest również niepokojące, ponieważ badania populacyjne wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia kilku nowotworów, w szczególności raka odbytnicy i pęcherza moczowego, u pacjentów poddanych EBRT z powodu raka prostaty.PBT powoduje znacznie mniejszą dawkę promieniowania w otaczających prawidłowych tkankach, zmniejszając w ten sposób ryzyko wystąpienia wtórnych nowotworów złośliwych., Jednak istnieje pewne zwiększone rozpraszanie neutronów, które powstaje z cięższych cząstek protonowych, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka wtórnych nowotworów złośliwych. Chociaż duże badania populacyjne nie są obecnie dostępne, obecna literatura wydaje się faworyzować PBT. W niedawnym badaniu, w którym wykorzystano modelowanie ryzyka do porównania IMRT i PBT w oparciu głównie o ekspozycję na dawki narządów z grupy ryzyka, oszacowano, że PBT zmniejszyło ryzyko wtórnych nowotworów o 26% do 39%.,W retrospektywnym badaniu kohortowym Chung i współpracownicy 25 porównali ryzyko wtórnego nowotworu złośliwego u 1450 pacjentów leczonych PBT w latach 1974-2001 w Harvard Cyclotron Laboratory (Cambridge, MA) z pacjentami leczonymi fotonami w rejestrze SEER cancer registry. Pacjenci byli dopasowani według wieku w czasie radioterapii, roku leczenia, histologii nowotworu i miejsca leczenia z co najmniej 1 rokiem obserwacji. Stwierdzono, że drugi nowotwór złośliwy wystąpił tylko u 6,4% pacjentów z protonem w porównaniu z 12,8% pacjentów z produktem photon.,25 w aktualizacji autorzy dostosowali płeć, wiek w leczeniu, miejsce pierwotne i rok diagnozy. Stwierdzono, że skorygowany współczynnik ryzyka rozwoju nowotworu wtórnego u pacjenta leczonego promieniowaniem protonowym w porównaniu z promieniowaniem fotonowym wynosił 0,52 (P = .009).26
podsumowując, PBT ma znaczną teoretyczną przewagę dozymetryczną nad fotonem EBRT. Dostępna Literatura obejmuje głównie prospektywne badania II fazy, a także badania retrospektywne, wykazujące korzystne wyniki leczenia miejscowego raka prostaty przy użyciu PBT., Chociaż obecnie nie ma randomizowanych kontrolowanych badań do przeglądu, istnieje obecnie otwarte badanie fazy III (terapia protonowa vs IMRT w przypadku raka prostaty o niskim lub niskim pośrednim ryzyku; NCT01617161), które pomoże wyjaśnić kliniczną wartość PBT w stosunku do IMRT. Jednak będzie to możliwe tylko wtedy, gdy pacjenci zaakceptują randomizację, co jest czasami trudne dla tych, którzy podróżują na duże odległości, w szczególności z chęcią otrzymania PBT.