płytki krwi są małe (2-3 µm średnicy) bezjądrowe, wysoce wyspecjalizowane komórki, które są najbardziej znane ze swojej roli w hemostazie i zakrzepicy. Biorą one udział w różnorodnych procesach patofizjologicznych, w tym w angiogenezie, rozwoju nowotworów i przerzutach, wrodzonych i adaptacyjnych odpowiedziach immunologicznych oraz przewlekłych patologiach związanych z zapaleniem, takich jak miażdżyca tętnic1. Płytki odgrywają ważną rolę we wszystkich etapach rozwoju zmian miażdżycowych: inicjacji, progresji i stabilności2., W szczególności komórki te odgrywają kluczową rolę w miażdżycy tętnic i późniejszych ostrych zdarzeń sercowo-naczyniowych wywołanych pęknięciem płytki nazębnej lub erozją. Kontrola reaktywności płytek krwi jest uważana za kluczowy cel w zapobieganiu ostrym zdarzeniom sercowo-naczyniowym i jest obecnie osiągana poprzez hamowanie aktywacji, agregacji płytek krwi lub ich obu2,3.,
płytki krwi są wytwarzane w unikalnym i bardzo nietypowym procesie, w którym bardzo duża (do 50-60 µm średnicy) poliploidalna komórka prekursorowa, zwana megakariocytem, zrzuca (lub, według alternatywnej hipotezy, rozpada się na) płytki krwi. Proces ten zachodzi głównie w szpiku kostnym, gdzie megakariocyty przedłużają długie procesy cytoplazmatyczne do zatok naczyniowych4. Zwykle megakariocyty stanowią bardzo niski procent komórek szpiku kostnego. Zwiększone zapotrzebowanie na płytki krwi stymuluje produkcję megakariocytów w szpiku kostnym, prowadząc do zwiększonego wytwarzania płytek krwi., Mutacje prowadzące do rozregulowania produkcji megakaryocytów mogą prowadzić do nadprodukcji płytek krwi, jak w przypadku trombocytozy zasadniczej, lub do ciężkiej trombocytopenii w stanach takich jak wrodzona trombocytopenia amegakaryocytopenia5. Oba stany mogą zagrażać życiu: małopłytkowość może prowadzić do śmierci z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia, a trombocytemia może powodować śmierć poprzez zwiększone ryzyko zawału mięśnia sercowego i udaru okluzyjnego. Ze względu na swój potencjał translacyjny regulacja produkcji megakariocytów jest bardzo aktywnym obszarem badań., Produkcja megakaryocytów jest regulowana przez wiele czynników wzrostu, z których najbardziej znana i prawdopodobnie najważniejsza jest sygnalizacja trombopoetyny przez jej receptor C-MPL.
natomiast trombocytemia jest mniej znanym czynnikiem ryzyka zakrzepicy, zaburzony metabolizm lipoprotein i cholesterolu jest głównym czynnikiem ryzyka zakrzepicy związanej z miażdżycą. Cholesterol jest kluczowym składnikiem błony komórkowej, a jego stężenie ma głęboki wpływ na zespół błonowy sygnalizacyjnych kompleksów białkowych, a co za tym idzie, na funkcjonowanie komórki., W związku z tym komórki ssaków wyewoluowały złożone mechanizmy sprzężenia zwrotnego, aby zapewnić wystarczającą podaż cholesterolu, ale zapobiec jego nadmiernej akumulacji. W dyslipidemii i / lub przewlekłym zapaleniu te mechanizmy homeostatyczne zawodzą w komórkach, takich jak makrofagi w zmianach miażdżycowych. Może to prowadzić do nagromadzenia makrofagów w ścianie tętnicy i postępu zmian miażdżycowych, późniejszego ewentualnego pęknięcia lub erozji-powodując w ten sposób miażdżycę tętnic., Co ciekawe, wykazano również, że dyslipidemia zwiększa ryzyko śmiertelnych zdarzeń zakrzepowych poprzez zwiększenie reaktywności płytek krwi za pomocą kilku mechanizmów2.
w tym numerze medycyny przyrody Murphy i in.6 teraz połączyć dwa pozornie oddzielne obszary badawcze, produkcja płytek krwi i metabolizm cholesterolu, i ujawnić nieznany wcześniej mechanizm, za pomocą którego megakaryopoeza jest regulowana., Pokazują one, że zaburzony metabolizm cholesterolu w komórkach prekursorowych megakariocytów może prowadzić do ich wzmożonej proliferacji, ekspansji puli megakariocytów i trombocytemii w warunkach, gdy znacznie wzrasta stężenie lipoprotein o niskiej gęstości (LDL, nośnika „złego” cholesterolu) w krążeniu. Skutkuje to zwiększonym ryzykiem zakrzepicy i przyspieszonym rozwojem miażdżycy w mysim modelu choroby.
nowe ustalenia Murphy et al.,6 są oparte na badaniach z ostatnich dwóch dekad, które doprowadziły do lepszego zrozumienia mechanizmów odwrotnego transportu cholesterolu i odpływu cholesterolu komórkowego, a tym samym przeciążenia cholesterolu w komórkach, zwłaszcza w makrofagach7. W szczególności badania te dotyczyły wielu członków rodziny wysoko konserwowanych komórkowych białek transmembranowych, transporterów kaset wiążących ATP (ABC), w procesach przemytu lipidów komórkowych8,9., Na przykład, dwa białka z tej rodziny, ABCA1 i ABCG1, są odpowiedzialne za główną część makrofagowego wydalania cholesterolu do akceptorów białek, takich jak APOA-I i apoE lub lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL, nośnik „dobrego” cholesterolu). Kluczową rolę transporterów ABC w funkcji i fizjologii komórek widać z patologii związanych z mutacjami genów kodujących członków tej rodziny.,
inny członek rodziny, ABCG4, może promować wydzielanie cholesterolu komórkowego do HDL, ale do niedawna nikt nie udowodnił przekonująco biologicznej roli ABCG4. Murphy i in.6 dostarcz teraz nowych wglądów w funkcję ABCG4, a te odkrycia wynikają z innego niedawnego interesującego odkrycia. Od pół wieku wiadomo było, że istnieje silny związek kliniczny między wysoką liczbą leukocytów we krwi a negatywnym wynikiem zdarzeń sercowo-naczyniowych10., Chociaż związek ten można teoretycznie wytłumaczyć leukocytozą będącą po prostu markerem stanu zapalnego, badania na zwierzętach sugerują, że leukocytoza może być wywołana przez dyslipidemię, a następnie bezpośrednio przyczyniać się do miażdżycy i zakrzepicy. Kilka lat temu Alan Tall i jego współpracownicy zaczęli odkrywać związek między hipercholesterolemią, komórkowym wydzielaniem cholesterolu i leukocytozą., W serii eleganckich badań wykazano, że niedobór cholesterolu spowodowany brakiem ekspresji ABCA1 i ABCG1 prowadzi do wyraźnej leukocytozy z powodu dramatycznej ekspansji populacji komórek macierzystych i progenitorowych w kości marrow11, 12. Badania te doprowadziły do wniosku, że tradycyjne role transporterów HDL i ABC w odpływie cholesterolu są mechanicznie związane ze znanymi funkcjami przeciwzapalnymi i immunosupresyjnymi HDL.
,6 Teraz pokazują, że defekt w odpływie cholesterolu spowodowany niedoborem ABCG4 w szpiku kostnym prowadzi do nadpłytkowości, fenotypu protakrzepowego i przyspieszonej miażdżycy u myszy z hiperlipidemicznym niedoborem receptora LDL skłonnych do miażdżycy. Zaskakująco, ABCG4 był nieobecny w płytkach krwi i w zmianach miażdżycowych. Zamiast tego autorzy odkryli, że ABCG4 był wysoce wyrażony w progenitorach megakariocytów szpiku kostnego., W przypadku braku ABCG4 komórki te wykazywały wadliwy odpływ cholesterolu do HDL, zwiększoną ekspresję powierzchniową receptora trombopoetyny (C-MPL), zwiększoną proliferację i megakarypoezę (ryc. 1). Mechanicznie autorzy wykazali, że efekty te można wyjaśnić zmniejszoną aktywnością wrażliwej na cholesterol kinazy rodziny Src Lyn i przerwaniem pętli ujemnego sprzężenia zwrotnego tłumiącej ekspresję C-MPL przy braku ABCG4. Z klinicznego zainteresowania, Murphy i wsp.,6 wykazały, że wlewy HDL zmniejszają liczbę płytek krwi u myszy z niedoborem receptora LDL oraz w mysim modelu nowotworu mieloproliferacyjnego w sposób zależny od ABCG4, co zdecydowanie sugeruje, że wlewy HDL mogą zaoferować nowe podejście do kontroli nadpłytkowości i zapobiegania zdarzeniom zakrzepowym związanym ze zwiększoną produkcją płytek krwi.
ABCG4 w komórkach prekursorowych megakariocytów kontroluje proliferację komórek poprzez pośredniczenie w odpływie cholesterolu. Murphy i in.,6 Teraz pokazują, że ABCG4 promuje wydalanie cholesterolu do HDL w komórkach prekursorowych megakaryocytów (MPC), zmniejsza stężenie cholesterolu w ich błonach i zapobiega sygnalizacji trombopoetyny (TPO)-C-MPL poprzez promowanie degradacji C-MPL. W przypadku braku ABCG4 zwiększa się ekspresja trombopoetyny i proliferacja MPC, co prowadzi do nadprodukcji megakariocytów i płytek krwi. To z kolei sprzyja miażdżycy i przyspieszonej zakrzepicy.
badanie to może również sugerować nowe podejście do leczenia zdarzeń sercowo-naczyniowych związanych z płytkami krwi., Obecne strategie opierają się głównie na bezpośrednim hamowaniu czynności płytek krwi i obejmują płytkowy inhibitor cyklooksygenazy-1, antagonistów receptora ADP płytek i antagonistów receptora fibrynogenu płytek integrin aIIbß3. Jednak nadal istnieje potrzeba alternatywnych metod, które opierają się bardziej na indukcji zmian w produkcji płytek krwi i fizjologii, które są ważnymi zdarzeniami prowadzącymi do zamknięcia tętnic wieńcowych2, 3. Wadą podejścia sugerowanego przez pracę Murphy et al.,6 polega na tym, że wymaga infuzji dożylnej rekombinowanego HDL lub wolnego od lipidów apoA-I, który jest szybko przekształcany w HDL w krążeniu. Jednak nowe eksperymentalne leki doustne, zarówno te, które stymulują produkcję APOA-I, jak i mimetyki APOA-I, są już testowane w badaniach na ludziach i mogą przezwyciężyć to ograniczenie. Inną ciekawą możliwością jest ocena wpływu tolimidonu, doustnego aktywatora allosterycznej kinazy Lyn, na trombocytozę u pacjentów., Ponieważ ABCG4 ma ograniczony wzór ekspresji tkankowej, interesujące może być również sprawdzenie, czy odwrotne podejście, czyli hamowanie funkcji ABCG4 przez specyficzne przeciwciała blokujące, może promować megakariopoezę i zwiększać liczbę płytek krwi u pacjentów z małopłytkowością, u których leczenie rekombinowaną trombopoetyną ludzką nie przyniosło korzyści. Okaże się, czy ten „dobry cholesterol” leczenie może być stosowany poza jego potencjalną rolę w regresji miażdżycy.