Poza cukrem: czego potrzebują komórki nowotworowe do wzrostu

w 1955 roku amerykański lekarz Harry Eagle dokonał zaskakującego odkrycia o komórkach nowotworowych rosnących w naczyniu: wymagały one absurdalnych ilości glutaminy., Bez tej substancji chemicznej komórki przestałyby rosnąć i ostatecznie obumarłyby, pomimo wszystkich innych znanych wymagań dotyczących życia.

Glutamina jest aminokwasem, jedną z 20 takich cząsteczek, które komórki łączą się w białka. Jest bogaty w azot i może być rozkładany, aby zapewnić ten pierwiastek do montażu innych cząsteczek, takich jak DNA.

o glutaminie słyszy się znacznie mniej niż o cukrze, innym składniku odżywczym, który komórki nowotworowe spożywają w obfitości. Ale to równie ważne.

„komórki są zależne od glutaminy na tak wiele sposobów”, mówi Natasha Pavlova, biochemiczka badająca metabolizm nowotworów w laboratorium Prezesa i dyrektora generalnego MSK Craiga Thompsona w Sloan Kettering Institute. „Nie tylko bierze udział w produkcji nukleotydów DNA i innych cząsteczek, ale także działa jako waluta, aby zapłacić za import innych aminokwasów do komórki.,”

uzależnienie komórek nowotworowych od glutaminy od dawna kusi biologów nowotworowych jako potencjalną piętę achillesową do leczenia choroby. Być może odcinając dopływ tego aminokwasu, można zagłodzić komórki nowotworowe na śmierć. Niewygodnie, normalne komórki też potrzebują glutaminy. Dlatego leki, które wpływają na poziom glutaminy w całym organizmie są zbyt toksyczne do stosowania w terapii nowotworowej.

ale gdy naukowcy dowiedzą się więcej o tym, jak komórki nowotworowe wykorzystują glutaminę, mają nadzieję znaleźć inne sposoby selektywnego ukierunkowania na konkretną zależność raka, oszczędzając normalne komórki.,

glutamina: niezbędny zbędny aminokwas

uzależnienie raka od glutaminy jest właściwie nieco zaskakujące. Glutamina jest technicznie nieistotnym aminokwasem. W przeciwieństwie do aminokwasów egzogennych, których komórki nie mogą samodzielnie wytwarzać i muszą pozyskiwać z pokarmów, które spożywamy, komórki mogą łatwo syntetyzować glutaminę z innych materiałów wyjściowych. Ale inne zalety glutaminy czynią ją wyjątkową.

„wyjątkowość glutaminy polega na tym, że wszystkie inne nieistotne aminokwasy mogą być z niej wytwarzane, ale inne nieistotne aminokwasy nie mogą zastąpić glutaminy”, wyjaśnia dr Pavlova., Jest to również kluczowe dla kilku biochemicznych szlaków, które komórki nowotworowe wykorzystują do budowy nowych części komórek.

zapotrzebowanie raka na glutaminę jest tak duże, że niektóre onkogeny powodujące nowotwory zmieniają ilość jej wchłaniania i trawienia przez komórki. Jeden z najbardziej znanych, Gen MYC, Promuje raka częściowo poprzez zwiększenie dostępu komórek nowotworowych do stałego zaopatrzenia w glutaminę. Komórki ze wzmocnionym genem MYC wytwarzają więcej enzymu, który przekształca glutaminę w jej dalsze produkty. Takie komórki zasadniczo uzależniają się od amplifikacji MYC.,

komórki są zależne od glutaminy na tak wiele sposobów.

mutacje w genach IDH1 i IDH2, które również zmieniają sposób wykorzystania produktów glutaminy w komórce, są powszechne w niektórych typach raka mózgu i białaczki.

wysokie zapotrzebowanie na glutaminę powoduje, że jej zapasy wewnątrz guza są często dość niskie. Jednak komórki nowotworowe nadal udaje się tam rosnąć. Jak?

sugeruje to, że komórki mają alternatywne sposoby uzupełniania zapasów glutaminy, mówi dr Pavlova.,

jedną z takich adaptacji, którą ona i jej koledzy badali, jest wzrost ilości enzymu syntetazy glutaminowej, który wytwarza glutaminę z innych materiałów wyjściowych, a mianowicie glukozy.

jej koledzy z laboratorium Thompsona i współpracownicy z Princeton University i New York University (NYU) odkryli również, że komórki nowotworowe mogą pochłonąć otaczające komórki i pozyskać ich składniki odżywcze dla glutaminy.,

celowana deprywacja

zdolność adaptacyjna komórek nowotworowych w pozyskiwaniu składników odżywczych nawet wtedy, gdy ich brakuje, sprawia, że każde proste podejście do odcinania dostaw glutaminy w raku może zawieść.

niemniej jednak istnieją możliwe podejścia. Jednym z nich jest zablokowanie importu glutaminy przez komórki nowotworowe. Niektóre badania sugerują, że transporter białka, którego komórki nowotworowe używają do importowania glutaminy, różni się od tego, którego używają normalne komórki, i że transporter ten jest bardziej obfity w komórki nowotworowe., Te specyficzne dla raka transportery mogą być dobrym celem dla leków, które uniemożliwią komórkom zaspokojenie ich fix.

uzależnienie komórek nowotworowych od glutaminy może również służyć jako podstawa do dostosowywania terapii do konkretnych osób. Jednym produktem aminokwasowym zależnym od glutaminy jest glutation. Ten ważny przeciwutleniacz komórkowy rozbraja niebezpieczne substancje chemiczne zwane reaktywnymi formami tlenu, a nawet niektórymi lekami.

„Glutation przyłącza się do leku i rodzaj flaguje go do usunięcia z komórki”, wyjaśnia dr Pavlova.,

badania przeprowadzone przez badaczy z NYU wykazały, że guzy raka płuc z pewnymi mutacjami genetycznymi są bardzo zależne od glutationu. Zakłócanie ich stosowania (poprzez leki zwane inhibitorami glutaminazy) może być potencjalnym podejściem do leczenia.

kilka trwających badań klinicznych łączy te leki zmieniające glutaminę z inhibitorami punktów kontroli immunologicznej lub inhibitorami sygnalizacji kinazy tyrozynowej receptora, głównym sygnałem, który mówi komórkom, aby nabywały składniki odżywcze i rosły.,

zastosowania diagnostyczne

oprócz możliwości terapeutycznych istnieją również możliwości diagnostyczne. W ten sam sposób, w jaki miłość raka do glukozy służy jako podstawa do badań FDG-PET, jej poleganie na glutaminie może służyć jako kolejne cenne narzędzie diagnostyczne. Byłoby to szczególnie przydatne w przypadku guzów mózgu. Skany PET są mniej przydatne do monitorowania pierwotnych guzów mózgu lub guzów, które rozprzestrzeniły się do mózgu z innego miejsca w organizmie, ponieważ sam mózg zajmuje dużo glukozy. Skan na bazie glutaminy pozwoliłby lekarzom odróżnić komórki nowotworowe od normalnych komórek mózgu.,

zespoły badawcze w MSK aktywnie realizują to podejście.

brak diety

jednym ze sposobów na głodowanie glutaminy, który prawie na pewno się nie powiedzie, są zmiany w diecie. „Nie możemy łatwo zmienić poziomu glutaminy w diecie, ponieważ organizm wydaje się wykonywać tak dobrą pracę w utrzymaniu poziomu przy bardzo stałym stężeniu”, mówi dr Pavlova. „Poziom glutaminy spada tylko podczas intensywnego urazu lub posocznicy, co nie jest czymś, co chciałbyś powtórzyć.,

„przynajmniej z glukozą możemy powiedzieć:” staraj się unikać skoków glukozy, jedząc pokarmy o niskiej glikemii „i tak dalej”, dodaje. „Ale z glutaminą jest o wiele trudniej formułować przydatne zalecenia.”