12 Farmakologia kliniczna
12.1 mechanizm działania
alfuzosyna jest selektywnym antagonistą postsynaptycznych adrenoreceptorów alfa1, które znajdują się w prostacie, podstawie pęcherza moczowego, szyi pęcherza moczowego, torebce stercza i cewce moczowej stercza.
12.2 Farmakodynamika
objawy związane z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH), takie jak częstość oddawania moczu, oddawanie moczu w nocy, słaby strumień, wahanie i niepełne opróżnianie, są związane z dwoma składnikami: anatomicznym (statycznym) i czynnościowym (dynamicznym)., Składnik statyczny jest związany z wielkością prostaty. Sam rozmiar prostaty nie koreluje z nasileniem objawów. Elementem dynamicznym jest funkcja napięcia mięśni gładkich w gruczole krokowym i jego torebce, szyi pęcherza moczowego i podstawie pęcherza moczowego, a także cewki moczowej prostaty. Napięcie mięśni gładkich jest regulowane przez receptory alfa-adrenergiczne. Alfuzosyna wykazuje selektywność wobec receptorów alfa1-adrenergicznych w dolnych drogach moczowych., Blokada tych adrenoreceptorów może powodować rozluźnienie mięśni gładkich szyi pęcherza moczowego i prostaty, co powoduje poprawę przepływu moczu i zmniejszenie objawów BPH.
Elektrofizjologia serca
wpływ alfuzosyny w dawce 10 mg i 40 mg na odstęp QT oceniano w podwójnie ślepym, randomizowanym, kontrolowanym placebo i aktywną kontrolą (moksyfloksacyna 400 mg), czterodrożnym, krzyżowym badaniu z pojedynczą dawką u 45 zdrowych, białych mężczyzn w wieku od 19 do 45 lat. Odstęp QT mierzono w momencie osiągnięcia maksymalnego stężenia alfuzosyny w osoczu., Wybrano dawkę 40 mg alfuzosyny, ponieważ dawka ta osiąga wyższe stężenia we krwi niż w przypadku jednoczesnego podawania UROXATRALU i ketokonazolu w dawce 400 mg. W tabeli 3 podsumowano wpływ na nie skorygowany odstęp QT i średni skorygowany odstęp QT (QTc)przy zastosowaniu różnych metod korekcji (metody fridericia, metody korekcji populacyjnej i metody korekcji indywidualnej) w czasie maksymalnego stężenia alfuzosyny w osoczu. Żadna z tych metod korekcji nie jest znana jako bardziej aktualna. Średnia zmiana częstości akcji serca związana z dawką 10 mg alfuzosyny w tym badaniu wynosiła 5.,2 uderzenia/minutę i 5,8 uderzeń/minutę z 40 mg alfuzosyny. Zmiana częstości akcji serca podczas stosowania moksyfloksacyny wynosiła 2,8 uderzeń / minutę.
efekt QT okazał się większy w przypadku dawki 40 mg w porównaniu do dawki 10 mg alfuzosyny. Wpływ największej badanej dawki alfuzosyny (czterokrotnie większej od dawki terapeutycznej) nie był tak duży, jak wpływ badanej substancji czynnej moksyfloksacyny w dawce terapeutycznej. Badanie to nie zostało jednak zaprojektowane w celu dokonania bezpośrednich porównań statystycznych między lekami lub poziomami dawek., Po wprowadzeniu alfuzosyny do obrotu poza Stanami Zjednoczonymi nie było żadnych sygnałów o Torsade de Pointes.
w oddzielnym badaniu po wprowadzeniu produktu do obrotu oceniano wpływ jednoczesnego podawania 10 mg alfuzosyny z lekiem o podobnej wielkości wpływu na odstęp QT. W tym badaniu średnie zwiększenie QTcF po odjęciu placebo alfuzosyny w monoterapii w dawce 10 mg wyniosło 1,9 milisekund (górny 95% CI, 5,5 milisekund). Jednoczesne podawanie tych dwóch leków wykazało zwiększone działanie QT w porównaniu z każdym z nich w monoterapii. Ten wzrost QTcF nie był większy niż addytywny., Chociaż badanie to nie miało na celu bezpośrednich porównań statystycznych między lekami, zwiększenie QT po podaniu obu leków razem okazało się być niższe niż wzrost QTcF obserwowany po podaniu pozytywnej kontroli moksyfloksacyny w dawce 400 mg . Wpływ kliniczny tych zmian QTc nie jest znany.
12, 3 farmakokinetyka
farmakokinetykę produktu UROXATRAL oceniano u dorosłych zdrowych ochotników płci męskiej po jednorazowym i (lub) wielokrotnym podaniu dawek dobowych od 7, 5 mg do 30 mg oraz u pacjentów z BPH w dawkach od 7, 5 mg do 15 mg.,
wchłanianie
bezwzględna biodostępność produktu UROXATRAL 10 mg w tabletkach po posiłku wynosi 49%. Po wielokrotnym podaniu 10 mg UROXATRAL w warunkach po posiłku, czas do maksymalnego stężenia wynosi 8 godzin. Cmax i AUC0–24 wynoszą odpowiednio 13,6 (SD = 5,6) ng/mL i 194 (SD = 75) ng∙h/mL. UROXATRAL wykazuje kinetykę liniową po podaniu pojedynczej i wielokrotnej dawki do 30 mg. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są osiągane po podaniu drugiej dawki UROXATRALU. Stężenia alfuzosyny w osoczu w stanie stacjonarnym wynoszą od 1, 2 do 1.,6-krotnie większe niż obserwowane po pojedynczym podaniu.
wpływ pokarmu
jak pokazano na rysunku 1, stopień wchłaniania jest o 50% niższy w Warunkach postu. Dlatego UROXATRAL należy przyjmować bezpośrednio po posiłku .,
rycina 1 – Średnie (SEM) profile stężenia alfuzosyny w osoczu-czas po pojedynczym podaniu tabletek UROXATRAL 10 mg 8 zdrowym ochotnikom w średnim wieku po posiłku i na czczo
Dystrybucja
objętość dystrybucji po podaniu dożylnym u zdrowych ochotników w średnim wieku wynosiła 3, 2 L / kg. Wyniki badań in vitro wskazują, że alfuzosyna umiarkowanie wiąże się z białkami osocza ludzkiego (82% do 90%), z wiązaniem liniowym w szerokim zakresie stężeń (5 do 5000 ng/mL).,
metabolizm
alfuzosyna jest w znacznym stopniu metabolizowana przez wątrobę, a tylko 11% podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Alfuzosyna jest metabolizowana przez trzy szlaki metaboliczne: utlenianie, o-demetylację i N-dealkilację. Metabolity nie są aktywne farmakologicznie. CYP3A4 jest główną izoformą enzymu wątrobowego biorącą udział w jego metabolizmie.
wydalanie
Po doustnym podaniu roztworu alfuzosyny znakowanego izotopem 14C, po 7 dniach odzysk radioaktywności (wyrażony jako procent podanej dawki) wynosił 69% w kale i 24% w moczu., Po podaniu doustnym tabletek UROXATRAL 10 mg, pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 10 godzin.
specyficzne populacje
pacjenci w podeszłym wieku: w ocenie farmakokinetycznej podczas badań klinicznych III fazy u pacjentów z BPH nie stwierdzono związku między maksymalnym stężeniem alfuzosyny w osoczu a wiekiem. Jednak minimalne stężenia były dodatnio skorelowane z wiekiem. Stężenia u osób w wieku ≥75 lat były o około 35% większe niż u osób w wieku poniżej 65 lat.,
zaburzenia czynności nerek: porównano profile farmakokinetyczne produktu UROXATRAL 10 mg w tabletkach u osób z prawidłową czynnością nerek (CLCR>80 mL/min), łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CLCR 60 do 80 mL/min), umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLCR 30 do 59 mL/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLCR mniej niż 30 mL/min). Prześwity te zostały obliczone według wzoru Cockcrofta-Gaulta. W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek, średnie wartości Cmax i AUC były zwiększone o około 50% u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek .,
zaburzenia czynności wątroby: nie badano farmakokinetyki produktu UROXATRAL u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (Kategorie B I C w skali Child-Pugh) pozorny klirens osoczowy (CL/F) był zmniejszony do około 1/3 do 1/4 klirensu obserwowanego u zdrowych osób. Zmniejszenie klirensu powoduje trzy do czterech razy większe stężenia alfuzosyny w osoczu u tych pacjentów w porównaniu do osób zdrowych. Dlatego UROXATRAL jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby .,
interakcje między lekami
interakcje metaboliczne
CYP3A4 jest główną izoformą enzymu wątrobowego biorącą udział w metabolizmie alfuzosyny.
silne inhibitory CYP3A4
wielokrotne doustne podawanie 400 mg ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, po podaniu pojedynczej dawki 10 mg alfuzosyny zwiększyło Cmax alfuzosyny 2,3-krotnie i AUClast 3,2-krotnie.
w innym badaniu wielokrotne doustne Podanie mniejszej (200 mg / dobę) dawki ketokonazolu zwiększało Cmax alfuzosyny 2, 1-krotnie i AUClast 2, 5-krotnie, po podaniu pojedynczej dawki 10 mg alfuzji.,
umiarkowane inhibitory CYP3A4
Diltiazem: wielokrotne jednoczesne podawanie 240 mg diltiazemu, umiarkowanie silnego inhibitora CYP3A4, z alfuzosyną w dawce 7, 5 mg/dobę (2, 5 mg trzy razy na dobę) (co odpowiada ekspozycji na UROXATRAL) zwiększało Cmax i AUC0-24 alfuzosyny odpowiednio 1, 5 i 1, 3-krotnie. Alfuzosyna zwiększała Cmax i AUC0–12 diltiazemu 1,4-krotnie., Chociaż w tym badaniu nie obserwowano zmian ciśnienia krwi, diltiazem jest lekiem przeciwnadciśnieniowym, a skojarzenie UROXATRAL i leków przeciwnadciśnieniowych może powodować niedociśnienie u niektórych pacjentów .
w mikrosomach wątroby ludzkiej, w stężeniach osiąganych po dawce terapeutycznej, alfuzosyna nie hamowała izoenzymów CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4. W pierwotnej hodowli ludzkich hepatocytów alfuzosyna nie indukowała izoenzymów CYP1A, 2A6 ani 3A4.,
inne interakcje
warfaryna: wielokrotne podawanie alfuzosyny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 5 mg dwa razy na dobę przez sześć dni u sześciu zdrowych ochotników płci męskiej nie wpływało na odpowiedź farmakologiczną na pojedynczą doustną dawkę 25 mg warfaryny.
Digoksyna: wielokrotne jednoczesne podawanie UROXATRAL w tabletkach 10 mg i digoksyny w dawce 0,25 mg/dobę przez 7 dni nie wpływało na farmakokinetykę żadnego z leków w stanie stacjonarnym.
cymetydyna: wielokrotne podawanie 1 g / dobę cymetydyny zwiększało zarówno wartości Cmax alfuzosyny, jak i AUC o 20%.,
Atenolol: pojedyncze podanie 100 mg atenololu z pojedynczą dawką 2, 5 mg tabletki alfuzosyny o natychmiastowym uwalnianiu u ośmiu zdrowych młodych ochotników płci męskiej zwiększyło wartości Cmax i AUC alfuzosyny odpowiednio o 28% i 21%. Alfuzosyna zwiększała wartości Cmax i AUC atenololu odpowiednio o 26% i 14%. W tym badaniu skojarzenie alfuzosyny z atenololem spowodowało znaczące obniżenie średniego ciśnienia krwi i średniej częstości akcji serca. .
hydrochlorotiazyd: pojedyncze podanie 25 mg hydrochlorotiazydu nie zmieniało parametrów farmakokinetycznych alfuzosyny., Nie stwierdzono interakcji farmakodynamicznych pomiędzy alfuzosyną i hydrochlorotiazydem u 8 pacjentów biorących udział w tym badaniu.