tekst

znak liczby (#) jest używany z tym wpisem, ponieważ zespół Wolfa-Hirschhorna (WHS) jest sąsiadującym zespołem delecji genów związanym z hemizygoczną delecją chromosomu 4p16.3.,

zespół Wolfa-Hirschhorna jest zespołem wrodzonych wad rozwojowych charakteryzującym się niedoborem wzrostu przed i po urodzeniu, niepełnosprawnością rozwojową o różnym stopniu, charakterystycznymi cechami twarzoczaszki (wygląd”hełmu greckiego wojownika” nos, wysokie czoło, wybitna glabella, hiperteloryzm, wysokie łuki brwiowe, wystające oczy, fałdy epikantalne, krótki Filtrum, wyraźne usta z odwrócone narożniki i micrognathia) oraz zaburzenia napadowe (battaglia et al., 2008).,

zespół Wolfa-Hirschhorna charakteryzuje się znacznym opóźnieniem wzrostu i wadami umysłowymi, mikrocefalią, „greckimi twarzami” oraz wadami zamknięcia (rozszczep wargi lub podniebienia, koloboma oka i wady przegrody serca) (Hirschhorn et al., 1965; Wolf et al., 1965).

U 2 sióstr upośledzonych umysłowo i 2 innych niepowiązanych pacjentów (1 mężczyzna, 1 kobieta), Pitt i in. (1984) opisał pozornie charakterystyczny zespół: opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego z późniejszym karłowatością i nietypowe, charakterystyczne rysy twarzy., Opisano krótką wargę górną, wydatne i skośne oczy, telecanthus, szeroki pysk i mikrocefalia. Donnai (1986) oraz Oorthuys i Bleeker-Wagemakers (1989) opisali pojedyncze podobne przypadki. Lizcano-Gil et al. (1995) opisał podobny przypadek tego, co wówczas nazywano „zespołem Pitta-Rogersa-Danksa (PRDS)” lub „zespołem Pitta”, z dodatkową cechą atrofii wzrokowej. Ojciec miał 37 lat, co skłoniło Lizcano-Gil et al. (1995) sugeruje nową dominującą mutację z efektem wieku Ojcowskiego. Clemens et al., (1995, 1996) opisał pacjenta uważanego za zespół Pitta, u którego analiza hybrydyzacji fluorescencji in situ przy użyciu sondy d4s96 specyficznej dla regionu WHS w 4p16.3 ujawniła mikrodelecję w 20 z 20 badanych komórek metafazy. Donnai (1996) and Lindeman-Kusse et al. (1996) stwierdzono również mikrodelecje 4p16. 3 u pacjentów 4 wcześniej zdiagnozowanych jako zespół Pitta. Co więcej, 2 siostry pierwotnie zgłoszone przez Pitt et al. (1984) 46, XX, -4 + der 4 T(4;8)(p16.3;P23.1) pat. Chociaż Donnai (1996) i Zollino et al., (1996) zauważył, że delecje 4p nie zostały wykazane we wszystkich przypadkach zespołu Pitta, istnieje możliwość, że przypadki te miały małe delecje w krytycznym regionie WHS.

(1996) opisał rodzinę, w której 3 mężczyzn spokrewnionych jako kuzynki przez siostry nosicielki uważano za mających nowatorski zespół upośledzenia umysłowego związany z X., Typowe cechy obejmowały prenatalne i ciężkie opóźnienie wzrostu po urodzeniu, ślepotę spowodowaną mikroftalmią lub atrofią wzrokową, umiarkowany do ciężkiego ubytek słuchu, cechy dysmorficzne, padaczkę i ciężkie opóźnienie umysłowe z brakiem mowy. Obserwowano również nieprawidłowości układu moczowo-płciowego, malrotację jelit i nieprawidłową segmentację płuc. Wieland i in. (2003) przywrócił tę rodzinę i stwierdził, że występują również typowe zmiany szkieletowe. U 1 pacjenta badanie radiograficzne wykazało zmiany dysplastyczne w bliższych kościach udowych i kręgach., Zmiany te były postępujące i zakładano, że występują u innego pacjenta, ponieważ zmiany podobne do osteochondromów były wymienione w raportach klinicznych. Pacjenci nigdy nie osiągnęli chodu. Mieli również białe włosy we wczesnym dzieciństwie, co kontrastowało z kolorem włosów ich krewnych. Analiza haplotypu i badanie markerów mikrosatelitów i EST sugerowały locus choroby w regionie Xp22, ale nie znaleziono dowodów na delecję wskazującą na zespół delecji sąsiednich genów., W klinicznej i genetycznej reevaluation 2 żywych dotkniętych sibs w tej rodzinie, Wieland i wsp. (2014) stwierdził, że zaburzenie, wcześniej nazywane zespołem Wittwera, jest odmianą zespołu Wolfa-Hirschhorna (patrz CYTOGENETYKA).

Kant i in. (1997) badał pacjentów z zespołem Pitta zgłaszanych przez Lindeman-Kusse et al. (1996) i Oorthuys i Bleeker-Wagemakers (1989), a także dodatkowy pacjent. Wykazały one, że w każdym przypadku wystąpiło usunięcie 4p16, które pokrywało się i rozciągało poza obszar krytyczny WHS w każdym kierunku., Minimalny obszar delecji u tych 4 pacjentów rozciągał się od D4S126 do telomeru, przy czym największa delecja to od D4S394 do telomeru. W wyniku ich badań Kant et al. (1997) uznał za prawdopodobne, że zespoły Pitta i Wolfa-Hirschhorna wynikają z delecji w tym samym regionie 4p16.

(1998) doszedł do podobnego wniosku z analizy pacjenta z WHS i 2 pacjentów z PRDS. Analizowali pacjentów na poziomie molekularnym, używając serii kosmidów w regionie 4,5 Mb 4p16. 3., Odkryli, że wady molekularne związane z 2 zespołami wykazują znaczne nakładanie się. Doszli do wniosku, że 2 warunki wynikają z braku podobnych, jeśli nie identycznych, segmentów genetycznych i zaproponowali, że różnice kliniczne obserwowane między nimi są prawdopodobnie wynikiem allelicznej zmienności w pozostałym homologu. Battaglia i Carey (1998) twierdzili również, że zespół Pitta-Rogersa-Danksa jest zasadniczo taki sam jak zespół Wolfa-Hirschhorna, czyli zespół delecji 4p. Wright et al., (1999) dalej bronił wniosku, że WHS i PRDS reprezentują kliniczną zmienność pojedynczego zaburzenia. Doszły one do wniosku, że WHS i PRDS nie powinny być już rozpatrywane oddzielnie, lecz określane jako WHS (pierwotna nazwa). Rokowanie dla pacjentów będzie zależeć od zakresu i nasilenia objawów występujących w poszczególnych przypadkach.

(1999) oceniono 15 pacjentów z zespołem 4p (12 kobiet, 3 mężczyzn) w 3 ośrodkach. Kontynuacja trwająca 16 lat została przeprowadzona w 4 przypadkach., Trzynaście przypadków wykryto cytogenetycznie (regularne g-banding w 10; high-resolution banding w 3), podczas gdy pozostałe 2 wymagały fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ. Spośród 15 pacjentów 5 (33,3%) miało zmiany w sercu; 7 (47%) miało rozszczepy jamy ustnej; 13 (87%) miało zaburzenia napadowe, które ustępowały wraz z wiekiem; a wszyscy 15 mieli ciężkie/Głębokie opóźnienie rozwoju. Jeden pacjent z Włoch miał głuchotę zmysłową, a jeden pacjent z Utah miał wadę prawej ręki., Warto zauważyć, że 2 pacjentów z Utah było w stanie chodzić bez wsparcia (odpowiednio w wieku 4 i 12 lat), podczas gdy 3 pacjentów z Utah i 1 pacjent z Utah byli w stanie chodzić bez pomocy (odpowiednio w wieku 4, 5, 5 lat 9 miesięcy i 7 lat). Dwóch z 3 włoskich pacjentów również osiągnęło kontrolę zwieracza w ciągu dnia. Ośmiu pacjentów otrzymujących seryjne badania elektroencefalograficzne wykazało dość charakterystyczne nieprawidłowości, Zwykle przewyższające drgawki. We wszystkich przypadkach w okresie obserwacji obserwowano powolny, ale stały postęp w rozwoju.

, (2001) zgłosił badanie 159 przypadków WHS. Spośród 146 przypadków, w których możliwe było uzyskanie statusu, 96 przeżyło, 37 zmarło, a 13 wykryto w badaniach diagnostycznych prenatalnych. Autorzy oszacowali minimalną częstość porodu na 1 na 95 896. Śmiertelność noworodków wynosiła 23 ze 132 (17%), a w pierwszych 2 latach życia 28 ze 132 (21%). Przypadki z dużymi delecjami de novo (bliższe do p15.2 włącznie) były bardziej narażone na śmierć niż przypadki z mniejszymi delecjami (stosunek szans = 5,7; 95% przedział ufności 1,7 do 19,9)., Porównanie krzywych przeżycia dla delecji de novo i translokacji nie wykazało statystycznie istotnej różnicy. Shannon et al. (2001) stwierdził, że wskaźnik śmiertelności dla WHS był niższy niż wcześniej zgłaszano i że istnieje statystycznie istotna zależność między wielkością delecji a ogólnym ryzykiem zgonu w przypadkach delecji de novo.

przez telefon badanie 27 dorosłych z WHS w wieku od 17 do 40 lat i ich rodziców, Worthington et al. (2008) stwierdzono, że u większości pacjentów ustanie napadów padaczkowych w dzieciństwie., Napad nie wystąpił w ciągu 3 lat u 18 (66%) pacjentów ,a średni wiek ostatniego napadu u osób bez napadów wynosił 11,3 roku. Ponadto wielu rodziców skomentowało, że napady były wywoływane przez gorączkę. Worthington et al. (2008) zauważyć, że ustalenia te mogą mieć znaczenie w poradnictwie genetycznym.

(2009) zgłaszane 2 niepowiązanych pacjentów z genetycznie potwierdzonym WHS związane z opóźnieniem wzrostu, nieprawidłowości twarzoczaszki, wady serca i inne anomalie. Rezonans magnetyczny wykazał u obu pacjentów uwięziony rdzeń kręgowy., Przegląd piśmiennictwa 22 doniesień dotyczących neuroobrazowania w WHS wykazał, że najczęstszymi objawami były nieprawidłowości ciałka modzelowatego (71%), ogniskowe nieprawidłowości sygnałowe istoty białej (46%), powiększenie komory bocznej i trzeciej komory (42%), zmniejszenie objętości istoty białej (42%) i torbiele okołokomorowe (29%). Torbiele okołokomorowe były związane z pierwszym rokiem życia, ale potem wydawało się, że łączą się z rogami czołowymi w późnym niemowlęctwie z powiększeniem rogów czołowych.

diagnostyka prenatalna

, (1992) opisał prenatalną diagnozę 5 przypadków WHS badanych ze względu na poważne opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego wykryte na rutynowym USG. Podczas autopsji płody wykazywały typową dysmorfię czaszkowo-twarzową bez mikrocefali. Główna hipoplazja nerek była jedyną stałą anomalią trzewną. Wady połączenia linii środkowej stwierdzono we wszystkich, począwszy od drobnych nieprawidłowości, takich jak defekt skóry głowy, hiperteloryzm, izomeryzm płucny, wspólna krezka, spodziectwo i wgłębienie krzyżowe, rozszczep podniebienia, ageneza ciałka modzelowatego, ubytek przegrody międzykomorowej i przepuklina przeponowa., Opóźniony wiek kostny był obecny u wszystkich.

Strefa krytyczna dla rozwoju WHS znajduje się dystalnie do związanego z chorobą Huntingtona markera G8 (D4S10). Chociaż Gusella et al. (1985) stwierdzono pozorną delecję D4S10, gdy testowali 7 niepowiązanych pacjentów z WHS, McKeown et al. (1987) opisał rodzinę, w której 2 dzieci z WHS zachowało locus D4S10 na usuniętym chromosomie., WHS w 2 sibs był wynikiem niezrównoważonej segregacji wzajemnej translokacji 4;12 u matki.

Altherr i in. (1991) opisał delecję molekularną w 4p spowodowaną subtelną, dziedziczną translokacją między chromosomami 4 i 19, prowadzącą do fenotypu zespołu Wolfa-Hirschhorna.

(1992) opisał subtelną delecję 4p u pacjenta z WHS. Używając sond z 4p16. 3, wykazały one usunięcie około 2.5 Mb z punktem przerwania zlokalizowanym około 80 kb dystalnie do D4S43.

w 7 przypadkach WHS, Quarrell i in., (1991) stwierdził, że de novo delecji lub przegrupowania 4p; w każdym przypadku nieprawidłowość powstała na chromosomie ojcowskim. Nie zaobserwowano jednak efektu wieku Ojcowskiego.

Anvret i in. (1991) odnotowano badania molekularne U 2 pacjentów z WHS, które wykazały, że region krytyczny znajdował się w granicach 4p16.3. Delecja była pochodzenia matczynego u jednego pacjenta i pochodzenia Ojcowskiego u drugiego.

Goodship i in., (1992) opisał dwuletnią dziewczynkę, która wykazywała opóźnienie rozwojowe i subtelne cechy dysmorficzne sugerujące zespół Wolfa-Hirschhorna: hiperteloryzm, wybitną glabellę, krótki Filtrum i pysk w kształcie karpia. Chociaż analiza chromosomów o wysokiej rozdzielczości była prawidłowa u dziecka i u obojga rodziców, analiza molekularna wykazała, że dziecko nie odziedziczyło allelu matczynego sondy od 4p16. Diagnoza prenatalna w następnej ciąży wykazała, że płód ponownie nie miał allelu matczynego dla sond mapujących do 4p16., Fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH) u matki wykazała submikroskopową translokację między chromosomami 4 i 10.

Estabrooks i in. (1992) opisał 2 rodziny o krótkim ramieniu chromosomu 4. Satelity i łodygi zwykle występują na krótkich ramionach chromosomów akrocentrycznych. Mimo, że nieakrocentryczne chromosomy, prawdopodobnie wynikające z translokacji z chromosomu akrocentrycznego, zostały zgłoszone, był to pierwszy raport o zaangażowaniu 4p., Na podstawie analizy Southern blot i FISH odkryto, że materiał odwzorowuje około 150 kb z 4ptera. W szczególności fenotyp był normalny, bez oznak WHS. Estabrooks et al. (1992) spekulował, że homologia między subterminalnymi sekwencjami powtórzeń na 4p i sekwencjami na akrocentrycznych ramionach krótkich może wyjaśniać pochodzenie przegrupowania.

(1992) zgłosił 3 najwyraźniej de novo przypadki delecji WHS. Badania molekularne wykazały, że usunięty segment był pochodzenia Ojcowskiego w 2, a matczynego w drugim.

, (1997) odnotowano osobniki z 3 rodzin, w których nastąpiła translokacja z udziałem 4p16. 3. Dziewięć osób miało kliniczne cechy zespołu Pitta, a delecję 4p16. 3 wykazano w analizie hybrydyzacji fluorescencji in situ u wszystkich 8 badanych pacjentów. Jedenaście pacjentów miało „nowy” zespół składający się z przerostu z ciężkimi rysami twarzy i łagodnym do umiarkowanego upośledzenia umysłowego. Powielenie 4p16. 3 stwierdzono u 4 badanych osób. Partington et al., (1997) zasugerował, że zaburzenia wzrostu w tych 2 rodzinach mogą być wyjaśnione przez wpływ dawkowania genu FGFR3 (134934), z pojedynczą dawką prowadzącą do niepowodzenia wzrostu i potrójną dawką do fizycznego przerostu.

(1997) przedstawił mapę transkrypcyjną regionu krytycznego WHS (WHSCR1), około 165 Kb obszaru (około 2 Mb od telomeru, zdefiniowanego przez D4S166 i D4S3327), który jest gęsty genowo.

Zollino i in. (2003) zaproponował nowy region krytyczny dla WHS, przedział 300-do 600-kb na 4p16. 3 między D4S3327 i D4S98-D4S168 (WHSCR2; at 1.,9 Mb od telomeru), sąsiadujący dystalnie z whscr1 zdefiniowanym przez Wrighta i wsp. (1997).

Wieland i in. (2014) ponownie oceniono 2 żywe samce z rodziny zgłoszone przez Wittwer et al. (1996) oraz Wieland et al. (2003), w którym 3 mężczyzn spokrewnionych jako kuzynki przez siostry nosicielki uważano, że mają nowatorski zespół upośledzenia umysłowego związany z X. Kariotypowanie molekularne oparte na tablicach ujawniło tajemniczą zmianę genomu u obu pacjentów polegającą na delecji około 8,4 Mb na 4p16.3p16.1 i duplikacji około 3,9 Mb na 17q25.3., FISH potwierdził wyniki badań i zidentyfikował pochodną chromosomu der(4)T(4;17) u pacjentów oraz zrównoważoną translokację u obu nosicieli płci żeńskiej. Wieland i in. (2014) zauważył, że kluczowe cechy pacjentów spełniają opis WHS, w tym zmienne dodatkowe objawy, które można częściowo wyjaśnić wielkością delecji w 4p16. 3. Doszli do wniosku, że zaburzenie w tej rodzinie, wcześniej nazywane zespołem Wittwera, mieści się w fenotypowym i genotypowym spektrum WHS.

Zollino i in., (2000) odnotowano wyniki U 16 pacjentów WHS. U 11 pacjentów hemizygotyczność 4p16. 3 została wykryta za pomocą konwencjonalnej analizy chromosomów prometafazy; U 4 pacjentów wykryto ją za pomocą sond molekularnych na pozornie normalnych chromosomach. Jeden pacjent miał normalne chromosomy bez wykrywalnej delecji molekularnej w obszarze krytycznym WHS. U każdego pacjenta z delecją wykazano, że delecja jest nieuleczalna przez FISH. Proximal breakpoint of the rearrangement został ustalony na podstawie analizy chromosomu prometafazy w przypadkach z widoczną delecją. Punkt przerwania znajdował się w obrębie 4p16.,1 zespół na 6 pacjentów, najwyraźniej pokrywa się z dystalną połową tego zespołu U 5 pacjentów. Autorzy użyli zestawu nakładających się klonów cosmid obejmujących region 4p16. 3, aby ustalić zasięg każdego z 4 submikroskopowych delecji. Stwierdzono różnice zarówno w wielkości delecji, jak i w położeniu punktów przerwania. Dokładna definicja wady cytogenetycznej pozwoliła na analizę korelacji genotypu / fenotypu w WHS, co doprowadziło do zaproponowania zestawu minimalnych kryteriów diagnostycznych. Usunięcie mniej niż 3.,5 Mb powodowało łagodny fenotyp, w którym wady rozwojowe były nieobecne. Brak wykrywalnej delecji molekularnej był nadal zgodny z diagnozą WHS. Na podstawie tych obserwacji wywnioskowano” minimalny ” fenotyp WHS, którego objawy kliniczne ograniczają się do typowego wyglądu twarzy, łagodnego upośledzenia umysłowego i wzrostu oraz wrodzonej hipotonii.

translokacja t(4;8)(p16;p23), w formie zbalansowanej lub niezbalansowanej, była zgłaszana kilka razy (Wieczorek et al., 2000). Giglio et al., (2002) uznał, że translokacja t(4;8)(p16;p23) może być niewykryta w rutynowej cytogenetyce i zasugerował, że może to być najczęstsza translokacja po t(11Q;22q), która jest najczęstszą translokacją wzajemną u ludzi (Kurahashi et al., 2000; zob. 609029). Giglio et al. (2002) wykazał, że osoby z der(4) miały WHS, podczas gdy osoby z der(8) wykazywały łagodniejsze spektrum cech dysmorficznych. Dwie pary wielu klastrów genów receptora węchowego (OR) znajdują się blisko siebie, zarówno na 4p16, jak i 8p23. Giglio et al., (2001) wykazał, że polimorfizm inwersji regionu OR przy 8p23 odgrywa kluczową rolę w generowaniu nierównowagi chromosomalnej poprzez nietypowe wymiany mejotyczne. Ich ustalenia skłoniły Giglio et al. (2002) aby zbadać, czy związane z lub polimorfizmy inwersji w 4p16 i 8p23 mogą być również zaangażowane w pochodzenie translokacji t(4;8) (p16;p23). Giglio i wsp., (2002) wykazał, że punkty przerwania mieszczą się w klastrach genów 4p i 8p lub. Eksperymenty FISH z bakteryjnymi sztucznymi chromosomami (BAC) wykryły heterozygotyczne submikroskopowe inwersje obu regionów 4p i 8p u wszystkich 5 matek badanych de novo. Inwersje heterozygotyczne 4p16 i 8p23 wykryto odpowiednio u 12,5% i 26% badanych, podczas gdy 2,5% z nich oceniono jako podwójnie heterozygotyczne.

aby zdefiniować charakterystyczny fenotyp WHS i mapować jego specyficzne objawy kliniczne, Zollino et al. (2003) przebadano łącznie 8 pacjentów noszących 4p16.,3 mikrodelecja. Zasięg każdej delecji został ustalony przez FISH, z kosmowatym kontigem obejmującym cały region genomowy od MSX1 (142983) w dystalnej połowie 4p16.1 do subtelomerycznego locus D4S3359. Delecje wynosiły 1,9-3,5 Mb, a wszystkie były terminalowe. U wszystkich pacjentów stwierdzono łagodny fenotyp, u których zwykle nie występowały duże wady rozwojowe. Obwód głowy był prawidłowy dla wzrostu u 2 pacjentów z najmniejszymi delecjami (1,9 i 2,2 Mb). Dotychczas zaakceptowany region krytyczny WHS, interwał 165 kb na 4p16. 3 zdefiniowany przez loci D4S166 i D4S3327 (Wright et al.,, 1997) został w pełni zachowany u pacjenta z delecją 1,9 Mb, pomimo typowego fenotypu WHS. Delecja u tego pacjenta obejmowała obszar chromosomu od D4S3327 do telomeru. Klinicznie charakterystyczny fenotyp WHS został zdefiniowany przez obecność typowego wyglądu twarzy, opóźnienie umysłowe, opóźnienie wzrostu, wrodzoną hipotonię i drgawki. Znaki te reprezentują minimalne kryteria diagnostyczne dla WHS. Ten podstawowy fenotyp został znaleziony przez Zollino et al. (2003) do mapowania dystalnego do krytycznego regionu przyjętego w tym czasie. Zollino i in., (2003) zaproponowali nowy region krytyczny dla WHS, który wyznaczyli WHSCR2, jako interwał 300-do 600-kb na 4p16. 3 między D4S3327 i D4S98-D4S168, sąsiadujący odlegle z whscr zdefiniowanym przez Wrighta et al. (1997). Wśród genów kandydujących opisanych już dla WHS autorzy uznali LETM1 (604407) za patogenetycznie zaangażowany w napady padaczkowe. Na podstawie analizy korelacji genotyp-fenotyp zalecono podział fenotypu WHS na dwie odrębne jednostki kliniczne,” klasyczną „i” łagodną”.

Nieminen i in., (2003) zbadał uzębienie i obecność genu MSX1 (HOX7) (142983) u 8 fińskich pacjentów z zaburzeniami 4p, w tym 7 z WHS. U pięciu pacjentów z WHS stwierdzono agenezę kilku zębów, co sugeruje, że oligodontia może być częstą, choć wcześniej nie dobrze udokumentowaną, cechą WHS. Analiza FISH wykazała, że u 5 chorych z oligodontią brakowało jednej kopii MSX1, podczas gdy u pozostałych 3-obu kopii. Jeden z pacjentów z tej drugiej grupy jako jedyny miał rozszczep podniebienia. Nieminen et al., (2003) stwierdził, że niedobór haploinsufficiency dla MSX1 służy jako mechanizm, który powoduje selektywną agenezę zębów, ale sam w sobie nie jest wystarczający do wywołania rozszczepów jamy ustnej.

(2004) zgłosiło 6 pacjentów z niewielkimi delecjami chromosomu 4P pokrywającymi lub otaczającymi region krytyczny WHS, z których 5 miało łagodne cechy fenotypowe WHS. Dwóch pacjentów z niewielkimi delecjami śródmiąższowymi pozwoliło na dalsze udoskonalenie fenotypowej mapy regionu. Analizy te wskazały hemizygozbyt genu WHSC1 (602952) jako przyczynę typowego wyglądu twarzy WHS., Wyniki wskazywały, że inne kluczowe cechy (mikrocefalia, rozszczep podniebienia i upośledzenie umysłowe) prawdopodobnie wynikają z niedoboru haploinsufficiency więcej niż 1 genu w regionie i tym samym są prawdziwymi sąsiadującymi fenotypami zespołu genów. Punkty przerwania w 3 delecji końcowych zidentyfikowanych w tym badaniu pokrywały się z lukami w sekwencji projektu genomu ludzkiego. Van Buggenhout et al., (2004) wykazał, że 1 z tych luk zawiera klaster genów receptora węchowego, sugerując, że niskie powtórzenia kopii nie tylko pośredniczą w ektopowych rekombinacjach mejotycznych, ale są także miejscami podatności na końcowe delecje.

(2005) zgłosiła 4-letnią dziewczynkę z delecją subtelomeryczną 4p16. 3, która miała typowy wygląd twarzy WHS, wzrost i opóźnienie psychomotoryczne oraz 2 epizody drgawek gorączkowych. FISH ujawnił, że 1.,Delecja 9-Mb u tego pacjenta była od markera D4S3327 do telomeru, co wspierało bardziej dystalny region krytyczny WHS (WHSCR2) zaproponowany przez Zollino i in. (2003).

(2008) used high-resolution array comparative genomic hybridization to analysis DNA from 21 WHS patients with pure 4P delecji, including 8 with cytogenetically visible delecji and 13 with submicroscopic delecji. Wcześniej zgłoszono 8 pacjentów. Sześciu miało Klasyczne delecje terminalowe 4p o wielkości od 1,9 do 30 Mb, ale 1 pacjent z łagodnymi cechami klinicznymi miał 1.,4-Mb delecji, najmniejszej kiedykolwiek zgłoszonej. Delecje śródmiąższowe stwierdzono u 4 pacjentów. Porównując fenotypy i delecje, Maas et al. (2008) umieścił geny powodujące mikrocefalia i opóźnienie wzrostu między 0,3 A 1,4 Mb w regionie 4pter.

Kerzendorfer et al. (2012) badał 3 linie komórek pacjenta WHS z różnymi delecjami chromosomu 4p16., Linie komórkowe wykazywały zmienną delecję genów SLBP (602422) i/lub NELFA (606026), w zależności od wielkości delecji, o czym świadczą badania ekspresji białek. Oba te geny biorą udział w biogenezie histonów. Wszystkie linie komórkowe pacjentów wykazywały opóźnioną progresję z fazy S do fazy M cyklu komórkowego, jak również zmniejszone poziomy histonów związanych z chromatyną po replikacji DNA w porównaniu z komórkami typu wildtype, co wskazuje na niedekspresję genów SLBP i NELFA. Wiązało się to ze zwiększoną ekspresją histonu H3 nie związanego z chromatyną (patrz np.,, HIST1H3A, 602810). Komórki pacjentów wykazywały również wadliwą replikację DNA i zwiększoną wrażliwość na kamptotecynę, która indukuje dwuniciowe przerwy w DNA. Wyniki badań dostarczyły mechanizmu zmiany przebiegu cyklu komórkowego i upośledzonej replikacji DNA, które mogą przyczynić się do klinicznych cech WHS, takich jak opóźnienie wzrostu i mikrocefalia.

u myszy homology genów biorących udział w WHS odwzorowują chromosom 5 w regionie zachowanej syntezy z ludzkim 4p16.3. Naf i in., (2001) wygenerował i scharakteryzował 5 linii myszy z delecjami wywołanymi promieniowaniem obejmującymi obszar syntenic WHSCR. Podobnie jak u pacjentów z WHS, zwierzęta te były opóźnione w rozwoju, podatne na drgawki i wykazywały linię środkową (zamknięcie podniebienia, załamania ogona), anomalie twarzoczaszki i oczu (colobomas, zmętnienie rogówki). Inne fenotypy obejmowały hipoplazję móżdżku i skróconą korę mózgową. Ekspresja cech podobnych do WHS była zmienna i miała wpływ na tło szczepu i rozmiar delecji.

, (2009) wykazał, że metylotransferaza histonowa H3k36me3 Whsc1 (602952) działa w regulacji transkrypcji wraz z rozwojowymi czynnikami transkrypcyjnymi, których wady pokrywają się z chorobą ludzką WHS. Nimura i in. (2009) okazało się, że mysz Whsc1, 1 z 5 przypuszczalnych homologów Set2, regulowała h3k36me3 wzdłuż euchromatyny poprzez powiązanie z czynnikami transkrypcyjnymi specyficznymi dla typu komórki Sall1 (602218), Sall4 (607343) i Nanog (607937) w embrionalnych komórkach macierzystych i Nkx2-5 (600584) w embrionalnych sercach, regulując ekspresję ich docelowych genów., Myszy z niedoborem Whsc1 wykazywały opóźnienie wzrostu i różne defekty linii środkowej podobne do WHS, w tym wrodzone anomalie sercowo-naczyniowe. Efekty haploinsufficiency Whsc1 były zwiększone w heterozygotycznych zmutowanych sercach nkx2-5, co wskazuje na ich związek funkcjonalny. Nimura i in. (2009) zaproponował, że WHSC1 działa wraz z rozwojowymi czynnikami transkrypcyjnymi, aby zapobiec niewłaściwej transkrypcji, która może prowadzić do różnych patofizjologii.

, (2010) zidentyfikowali gen Drosophila CG4589 jako ortolog LETM1 (604407), który uznali za Gen kandydujący do napadów widzianych w WHS. Autorzy zbadali wpływ obniżonej regulacji genu CG4589, który przemianowali na Dletm1, na czynność mitochondriów in vivo i in vitro. Warunkowa inaktywacja funkcji DmLETM1 w określonych tkankach powodowała szorstkość oka dorosłego, obrzęk mitochondrialny i śmiertelność rozwojową u larw trzeciego stopnia, prawdopodobnie w wyniku deregulowanej mitofagii., Specyficzna dla neuronów redukcja DmLETM1 skutkowała upośledzeniem zachowania ruchowego w Muchówce i zmniejszeniem uwalniania neurotransmiterów synaptycznych. DmLETM1 uzupełniał wzrost i mitochondrialną aktywność wymiany K+ / H + (KHE) u drożdży z niedoborem LETM1. Autorzy zaproponowali, że DmLETM1 funkcjonuje jako osmoregulator mitochondrialny poprzez jego mitochondrialną aktywność wymiany K+ / H+ i może wyjaśniać część patofizjologicznego fenotypu WHS.,

DE Die-Smulders i Engelen (1996) opisali 50-letnią kobietę z kifoskoliozą i typowymi objawami klinicznymi zespołu Pitta, u której stwierdzono duplikację odcinka 11q22-q23. Pozostali członkowie rodziny nie byli kariotypami.