Revisor 1: Itai Yanai, O Technion, de Haifa, Israel
neste curto manuscrito, Koonin argumenta que o aspecto mais importante do Dogma Central é a de que ele proíbe inversa de tradução. Koonin escreveu anteriormente neste jornal sobre o problema de evoluir de um mundo RNA para um sistema de ácido nucleico, juntamente com um sistema proteico, oferecendo o princípio antrópico como uma solução., Aqui ele observa que a transição foi uma de um sistema de informação digital para um analógico. Esta transição beneficiou de uma vasta gama de variações, o que conduziu a uma melhor adequação ao longo do tempo, mas foi também acompanhada do custo de evitar, em geral, um fluxo bidireccional de informação. Este compromisso histórico é agora um aspecto central da biologia na terra, e Koonin argumenta que por esta razão o Dogma Central deve realmente ser considerado central. Considero esta peça interessante e convincente; parece óbvia apenas porque essa é a marca de todas as boas ideias, uma vez que elas são propostas., Em particular, estou muito feliz por ver Koonin pegar um conceito que foi desenvolvido por um biólogo molecular e enquadrá-lo em um contexto evolutivo. Incita-me a pensar que outros conceitos biológicos centrais beneficiariam com essa reformulação.resposta dos autores: estes comentários construtivos e pensativos são muito apreciados.
Reviewer 2: Martin Lercher, University of Duesseldorf
The “Central Dogma” of molecular biology hypothesizes the impossibility of converting the amino acid sequence of a protein back into a nucleic acid sequence., (Nota bene: eu me encolho tendo que escrever “Dogma” em um contexto científico, mas o equívoco ficou preso. Em seu artigo, Eugene Koonin argumenta convincentemente que a exclusão da tradução reversa é devido ao fato de que a estrutura “analógica” 3-D de proteínas não pode ser revertida de volta para uma sequência linear de aminoácidos. Assim, a informação” digital ” (=sequência linear) é perdida em dobragem de proteínas e não pode ser recuperada. Em retrospectiva, parece surpreendente que esta questão não tenha recebido mais atenção anteriormente-a marca do pensamento original.,resposta dos autores: esta é uma excelente maneira de resumir a essência do artigo, e eu realmente aprecio isso.tenho apenas dois comentários.,a sequência de transições é conceptualmente idêntica entre o funcional e o ARN sequências de aminoácidos: (1) uma seqüência linear em um fixo molecular alfabeto = estrutura principal (chamado de “informação digital” por Koonin) → (2) o pareamento entre moléculas específicas = estrutura secundária → (3) dobrando-se em um 3-D estrutura = estrutura terciária (chamado de “informações analógicas” por Koonin) Enquanto o celular máquinas são capazes de converter o 3-D estrutura (“informações analógicas”) de volta para a correspondente sequência linear (“informação digital”) para o RNA, o mesmo é, aparentemente, não é verdade no caso de aminoácidos., Seria interessante ponderar por que isso é–é porque as interações moleculares entre aminoácidos são ordens de magnitudes mais fortes, ou é porque essas interações não são sempre em par? Para entender completamente por que a transcrição reversa é possível enquanto a tradução reversa não é, seria importante entender melhor o fundamental (?) diferença entre estrutura terciária RNA e estrutura terciária proteica.resposta dos autores: esta é de fato uma questão fundamental que é parcialmente abordada no artigo., In particular, it is stated that ” When the native conformation of a protein is disrupted, the outcome is a misfolded globule not an extended one-dimensional string.”Este é principalmente o caso porque a dobragem de proteínas em três dimensões é baseada, principalmente, em interações distantes ao invés de locais. Na dobragem do ARN, as interacções locais (hairpinas) desempenham um papel muito maior. Portanto, depois de transcrito reverso, o RNA facilmente dobra-se de volta para a informação nativa, evitando assim os problemas causados pela acumulação de moléculas mal dobradas, em um nítido contraste com a situação com proteínas., Além disso, e talvez ainda mais importante, a dobragem do RNA é baseada principalmente nas mesmas interações complementares entre bases como a síntese do RNA. Assim, o “Crick Demon”, ou seja, a transcriptase reversa, é um dispositivo relativamente simples. O “demônio Anfinsen”, a máquina hipotética para a tradução reversa, teria que ser incomparavelmente mais complexo. Assim, parece não haver razões termodinâmicas pelas quais o” demônio Anfinsen ” não poderia existir, mas as razões biológicas parecem convincentes.em segundo lugar, achei a terminologia de informação “digital” e “analógica” um pouco confusa., A sequência linear de aminoácidos (a informação” digital”) ainda está presente na estrutura terciária, e um demônio como Maxwell poderia caminhar ao longo desta sequência para reportá-la (que é essencialmente o que a transcriptase reversa faz no caso do RNA). Em princípio, nenhuma informação (exceto o uso do codão) é perdida nas transições entre as diferentes camadas de estrutura. = = Ligações externas = = ,, a codificação da música: o sinal digital é irrevogavelmente perdido na conversão para um sinal analógico, e conversões repetidas entre analógico e digital levará a desvios crescentes em ambos os sinais. Assim, a justaposição digital / analógica pode ser mais uma analogia do que uma descrição precisa, e apontando que para fora aumentaria a legibilidade.resposta do autor: eu tenho que concordar, a oposição Digital vs analógica aqui é mais de uma analogia do que uma descrição precisa. Na verdade, um” demônio Anfinsen ” poderia existir, em princípio, não sendo proibido pela termodinâmica., No entanto, como apontado acima, há grandes razões biológicas por que nunca foi evoluída: i) as ações de um tal demônio iria causar estragos para a célula, deixando para trás misfolded proteínas, a menos que um bando inteiro de demônios foi dedicado a refolding, ii), o demônio teria de ser extremamente complexo, pelo menos tão complexo como o de tradução. Acredito que, dado que em Biologia direta, as revisões e respostas são parte integrante do artigo, estes comentários servirão para esclarecer e aumentar a legibilidade.,não vejo como as leis termodinâmicas são princípios de exclusão – são aproximações para o comportamento de grandes populações.resposta dos autores: aqui tenho que discordar respeitosamente. Sem dúvida, as leis da termodinâmica são aproximações para o comportamento de grandes populações, mas isso não os impede de serem princípios de exclusão. Com efeito, proíbem expressamente a existência de máquinas de movimento perpétuo da primeira espécie (a primeira lei) e da segunda espécie (a Segunda Lei).,
Reviewer 3: Frank Eisenhaber( com Birgit Eisenhaber), Singapore Institute of Bioinformatics
Esta revisão é o resultado do esforço conjunto de Birgit Eisenhaber e Frank Eisenhaber. A proposta de MS sobre o dogma central da biologia molecular fornece uma re-consideração bem-vinda da apresentação dogmática do assunto em livros didáticos. Foi um prazer ler o texto e desencadeou um pingue-pongue de discussões entre nós., Em primeiro lugar, é uma boa ideia colocar o dogma central numa linha com as leis físicas fundamentais de exclusão e conservação e procurar a justificação no nível físico e não tanto no nível biológico. A segunda ideia de ver o problema no contexto de transformação digital-analógica é mais um avanço intelectual com a necessidade implícita de leitura de cadeias proteicas totalmente desnaturadas., Queremos enfatizar o pensamento adicional de que o caminho de volta de proteínas para ácidos nucleicos também é bloqueado pelo problema da não-singularidade (Nichteindeutigkeit), a desambiguação de muitos possíveis caminhos de retorno. Em primeiro lugar, um AA é representado por vários codões. Eles podem não diferir em seus valores de tradução, mas afetam a fidelidade de expressão tanto na transcrição quanto na tradução. As células devem aprender a medir a expressão relativa ou a amplificar um gene com reflexo de todas as alterações observadas (incluindo a inclusão em quadros de expressão apropriados)?, Além disso, pode haver várias isoformas e também mutações no mesmo local na mesma proteína na mesma célula. Como resolver esta ambiguidade, novamente encontrando o mutante mais frequente? Em terceiro lugar, a proteína experimenta muitos PTMs em seu tempo de vida, incluindo aqueles que mudam a sequência em si. Mais recente, a ligação ao gene original perde-se no nível de maturação proteolítica e de mudança de identidade AA química.resposta do autor: esta crítica construtiva e interessante é muito apreciada.