biverkningar
följande allvarliga biverkningar diskuteras någon annanstans i märkningen:
- kronisk hjärtsvikt
- ödem
- frakturer
kliniska prövningar upplever
eftersom kliniska prövningar utförs under mycket varierande förhållanden, observeras biverkningsfrekvenser som observerats i kliniska prövningar.studier av ett läkemedel kan inte direkt jämföras med priser i de kliniska prövningarna av ett annat läkemedel och kanske inte återspeglar de priser som observerats i praktiken.,
över 8500 patienter med typ 2-diabetes har behandlats med ACTOS i randomiserade, dubbelblinda, kontrollerade kliniska prövningar, inklusive 2605 patienter med typ 2-diabetes och makrovaskulär sjukdom som behandlats med ACTOS i den proaktiva kliniska studien. I dessa studier har över 6000 patienter behandlats med ACTOS i sex månader eller längre, över 4500 patienter har behandlats med ACTOS i ett år eller längre och över 3000 patienter har behandlats med ACTOS i minst två år.,
i sex poolade placebokontrollerade 16-till 26-veckors monoterapi och 16-till 24-veckors tilläggsbehandling med kombinationsbehandling var incidensen av uttag på grund av biverkningar 4, 5% för patienter som behandlades med ACTOS och 5, 8% för patienter som behandlades med jämförelsepreparat. De vanligaste biverkningarna som ledde till utsättning var relaterade till otillräcklig glykemisk kontroll, även om incidensen av dessa händelser var lägre (1, 5%) med ACTOS än med placebo (3, 0%).
i den proaktiva studien var incidensen av uttag på grund av biverkningar 9, 0% för patienter som behandlades med ACTOS och 7.,7% för placebobehandlade patienter. Kronisk hjärtsvikt var den vanligaste allvarliga biverkningen som ledde till utsättning hos 1, 3% av patienterna som behandlades med ACTOS och 0, 6% av patienterna som behandlades med placebo.
vanliga biverkningar: 16-till 26-veckors Monoterapistudier
en sammanfattning av incidensen och typen av vanliga biverkningar som rapporterats i tre poolade 16-26-veckors placebokontrollerade monoterapistudier med ACTOS finns i Tabell 1., Termer som rapporteras representerar de som inträffade med en incidens av>5% och vanligare hos patienter som behandlades med ACTOS än hos patienter som fick placebo. Inga av dessa biverkningar var relaterade till ACTOS-dosen.
tabell 1., Tre poolade 16-till 26-veckors placebokontrollerade kliniska studier med Actos monoterapi: biverkningar rapporterade med en incidens >5% och vanligare hos patienter behandlade med ACTOS än hos patienter behandlade med Placebo
vanliga biverkningar: 16-till 24-veckors tilläggsbehandling i kombinationsbehandling
en sammanfattning av den totala incidensen och typerna av vanliga biverkningar rapporterade i studier med ACTOS tillägg till sulfonylurea finns i Tabell 2..-herr talman!, Termer som rapporteras representerar de som inträffade vid en incidens av>5% och oftare med den högsta testade dosen av ACTOS.
tabell 2., id=”d8010b5764″>
N=187
N=184
N=189
n=351
n=351
en sammanfattning av den totala incidensen och typerna av vanliga biverkningar som rapporterats i studier av actos-tillägg till metformin finns i tabell 3. Termer som rapporteras representerar de som inträffade vid en incidens av>5% och oftare med den högsta testade dosen av ACTOS.
tabell 3.,kliniska studier av Actos tillägg till Metformin
| 16-veckors placebokontrollerade Studiebiverkningar rapporterade i >5% av patienterna och vanligare hos patienter behandlade med ACTOS tillägg till Metformin |
||
| % av patienterna | ||
| placebo + Metformin n=160 |
Actos 30 mg + metformin n = 168 |
ödem | actos + Metformin |
| 6.0 | ||
| huvudvärk | 1.9 | 6.0 |
| 24-veckors icke-kontrollerade dubbelblinda försök biverkningar rapporterade i >5% av patienterna och mer vanligt hos patienter behandlade med ACTOS 45 mg + Metformin än hos patienter behandlade med Actos behandling med actos 30 mg + metformin | ||
| % av patienterna | ||
| actos 30 mg + metformin n=411 |
actos 45 mg + metformin n=416 |
|
| övre luftvägsinfektion | 12,4 | 13.,5 |
| ödem | 5.8 | 13.9 |
| huvudvärk | 5.4 | 5.8 |
| vikt ökade | 2.9 | 6.7 |
| Obs: de föredragna villkoren för ödem perifera, generaliserat ödem, pitting ödem och vätskeretention kombinerades för att bilda den aggregerade termen ”ödem.” | ||
tabell 4 sammanfattar incidensen och typerna av vanliga biverkningar som rapporterats i studier av actos tillägg till insulin., Termer som rapporteras representerar de som inträffade vid en incidens av>5% och oftare med den högsta testade dosen av ACTOS.
tabell 4.,3d4762″>
| 16-Week Placebo-Controlled Trial Adverse Events Reported in >5% of Patients and More Commonly in Patients Treated with ACTOS 30 mg + Insulin than in Patients Treated with Placebo + Insulin | |||
| % of Patients | |||
| Placebo + Insulin N=187 |
ACTOS 15 mg + Insulin N=191 |
ACTOS 30 mg + Insulin N=188 |
|
| Hypoglycemia | 4.,8 | 7.9 | 15.4 |
| Edema | 7.0 | 12.6 | 17.6 |
| Upper Respiratory Tract Infection | 9.6 | 8.4 | 14.9 |
| Headache | 3.2 | 3.1 | 6.9 |
| Weight Increased | 0.5 | 5.2 | 6.4 |
| Back Pain | 4.3 | 2.1 | 5.3 |
| Dizziness | 3.7 | 2.6 | 5.3 |
| Flatulence | 1.6 | 3.7 | 5.,3 |
| 24-veckors icke-kontrollerad dubbelblind studie biverkningar rapporterade i >5% av patienterna och mer vanligt hos patienter behandlade med ACTOS 45 mg + Insulin än hos patienter behandlade med ACTOS 30 mg + Insulin | |||
| % av patienterna | |||
| actos 30 mg + insulin n=345 |
actos 45 mg + insulin n=345 |
||
| hypoglykemi | 43,5 | 47,8 | |
| ödem | 22,0 | 26.,1 | |
| Weight Increased | 7.2 | 13.9 | |
| Urinary Tract Infection | 4.9 | 8.7 | |
| Diarrhea | 5.5 | 5.8 | |
| Back Pain | 3.8 | 6.4 | |
| Blood Creatine Phosphokinase Increased | 4.6 | 5.5 | |
| Sinusitis | 4.6 | 5.5 | |
| Hypertension | 4.1 | 5.,5 | |
| notera: de föredragna villkoren för ödem perifert, generaliserat ödem, pitting ödem och vätskeretention kombinerades för att bilda den aggregerade termen ”ödem.” | |||
en sammanfattning av den totala incidensen och typerna av vanliga biverkningar som rapporterats i den proaktiva studien finns i Tabell 5. Termer som rapporteras representerar de som inträffade med en incidens av>5% och vanligare hos patienter som behandlades med ACTOS än hos patienter som fick placebo.
tabell 5., Proaktiv studie: incidens och typer av biverkningar som rapporterats i >5% av patienterna som behandlats med ACTOS och oftare än Placebo
kronisk hjärtsvikt
en sammanfattning av incidensen av biverkningar relaterade till hjärtsvikt finns i Tabell 6 för 16-till 24-veckors tillägg till sulfonylurea-studierna, för 16-till 24-veckors tillägg till insulinstudier och för 16-till 24-veckors tillägg till 24-veckors tillägg till metforminstudier. Ingen av händelserna var dödlig.
tabell 6., Behandlingsrelaterade Biverkningar av Kronisk hjärtsvikt (CHF)
Patienter med typ 2-diabetes och NYHA klass II eller början av klass III kronisk hjärtsvikt randomiserades till att få 24 veckors dubbelblind behandling med antingen ACTOS vid dagliga doser på 30 mg och 45 mg (n=262) eller glyburid på dagliga doser av 10 mg och 15 mg (n=256). En sammanfattning av incidensen av biverkningar relaterade till hjärtsvikt som rapporterats i denna studie finns i Tabell 7.
tabell 7., Behandlingsrelaterade biverkningar av hjärtsvikt (CHF) hos patienter med kronisk hjärtsvikt (NYHA klass II eller III) som behandlats med ACTOS eller glyburid
kronisk hjärtsvikt händelser som ledde till sjukhusvistelse som inträffade under den proaktiva studien sammanfattas i Tabell 8.
tabell 8., Behandlingsrelaterade biverkningar av kronisk hjärtsvikt (CHF) i proaktiv studie
kardiovaskulär säkerhet
i den proaktiva studien randomiserades 5238 patienter med typ 2-diabetes och en historia av makrovaskulär sjukdom till ACTOS (N=2605), krafttitrerade upp till 45 mg dagligen eller placebo (n=2633) utöver vårdstandarden. Nästan alla patienter (95%) fick kardiovaskulära läkemedel (betablockerare, ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare, kalciumkanalblockerare, nitrater, diuretika, aspirin, statiner och fibrater)., Vid baseline hade patienterna en medelålder på 62 år, diabeteslängd på 9, 5 år och genomsnittlig HbA1c på 8, 1%. Den genomsnittliga uppföljningsperioden var 34, 5 månader. Det primära syftet med denna studie var att undersöka effekten av ACTOS på mortalitet och makrovaskulär morbiditet hos patienter med typ 2-diabetes mellitus som var i hög risk för makrovaskulära händelser., Den primära effektvariabeln var tiden till den första förekomsten av någon händelse i en kardiovaskulär komposit endpoint som inkluderade allorsaksdödlighet, icke-fatal hjärtinfarkt (MI) inklusive tyst MI, stroke, akut koronarsyndrom, hjärtintervention inklusive koronar bypass-ympning eller perkutan intervention, större ben amputation ovanför fotleden och bypass-kirurgi eller revaskularisering i benet. Totalt 514 (19, 7%) patienter behandlade med ACTOS och 572 (21.,7%) placebobehandlade patienter upplevde minst en händelse från det primära sammansatta effektmåttet (hazard ratio 0, 90; 95% konfidensintervall: 0, 80, 1, 02; p=0, 10).
även om det inte fanns någon statistiskt signifikant skillnad mellan ACTOS och placebo för den treåriga incidensen av en första händelse inom denna sammansatta, sågs ingen ökning av mortaliteten eller i totala makrovaskulära händelser med ACTOS. Antalet första förekomster och totala enskilda händelser som bidrar till den primära sammansatta slutpunkten visas i Tabell 9.
tabell 9., Proaktiv: Antal första och Totala händelser för varje komponent inom kardiovaskulär komposit Endpoint
viktökning
dosrelaterad viktökning uppstår när ACTOS används ensamt eller i kombination med andra antidiabetiska läkemedel. Mekanismen för viktökning är oklart men innebär förmodligen en kombination av vätskeretention och fettackumulering.
tabellerna 10 och 11 sammanfattar förändringarna i kroppsvikt med ACTOS och placebo i 16to26-veckans randomiserade, dubbelblinda monoterapi och 16-till 24-veckors kombinationstilläggsbehandling och i den proaktiva studien.,
tabell 10. Viktförändringar (kg) från utgångsvärdet under randomiserade, dubbelblinda kliniska prövningar
tabell 11. Medianförändring av kroppsvikt hos patienter som behandlas med ACTOS jämfört med patienter som behandlas med Placebo under den dubbelblinda behandlingsperioden i den proaktiva studien
ödem
ödem som induceras från att ta ACTOS är reversibel när actos avbryts. Ödemet kräver vanligtvis inte sjukhusvistelse om det inte finns samexisterande hjärtsvikt., En sammanfattning av frekvensen och typerna av ödembiverkningar som förekommer i kliniska undersökningar av ACTOS finns i tabell 12.
tabell 12. Biverkningar av ödem hos patienter behandlade med ACTOS
tabell 13. Biverkningar av ödem hos patienter i den proaktiva studien
| Antal (%) av patienterna | |
| Placebo n=2633 |
>Actos n = 2605 |
| 419 (15,9%) | 712 (27.,3%) |
| notera: de föredragna villkoren för ödem perifert, generaliserat ödem, pitting ödem och vätskeretention kombinerades för att bilda den aggregerade termen ”ödem.” | |
Leverpåverkan
det har hittills inte funnits några tecken på inducerad hepatotoxicitet med ACTOS i databasen för actos-kontrollerade kliniska prövningar., En randomiserad, dubbelblind 3-årig studie där ACTOS jämfördes med glyburid som tillägg till metformin och insulinbehandling var särskilt utformad för att utvärdera incidensen av förhöjt ALAT i serum till mer än tre gånger den övre gränsen för referensintervallet, mätt var 8: e vecka under de första 48 veckorna av studien och därefter var 12: e vecka. Totalt 3 / 1051 (0, 3%) patienter behandlade med ACTOS och 9 / 1046 (0, 9%) patienter behandlade med glyburid utvecklade alat-värden som var större än tre gånger den övre gränsen för referensintervallet., Ingen av de patienter som hittills behandlats med ACTOS i databasen för actos-kontrollerade kliniska prövningar har haft ett AlAt i serum som är större än tre gånger den övre gränsen för referensintervallet och ett motsvarande totalt bilirubin som är större än två gånger den övre gränsen för referensintervallet, en kombination som förutsäger risken för allvarlig läkemedelsinducerad leverskada.
hypoglykemi
i actos kliniska prövningar rapporterades biverkningar av hypoglykemi baserat på klinisk bedömning av undersökarna och krävde inte bekräftelse med fingerstick glukostest.,
i 16-veckors tillägg till sulfonylurea-studien var incidensen av rapporterad hypoglykemi 3,7% med ACTOS 30 mg och 0,5% med placebo. I 16-veckors tillägg till insulinstudien var incidensen av rapporterad hypoglykemi 7,9% med ACTOS 15 mg, 15,4% med ACTOS 30 mg och 4, 8% med placebo.
tre patienter i dessa fyra studier var på sjukhus på grund av hypoglykemi. Alla tre patienterna fick actos 30 mg (0, 9%) i 24-veckors tillägg till insulinstudien., Ytterligare 14 patienter rapporterade allvarlig hypoglykemi (definierad som orsakar betydande störningar med patientens vanliga aktiviteter) som inte krävde sjukhusvistelse. Dessa patienter fick actos 45 mg i kombination med sulfonylurea (n = 2) eller ACTOS 30 mg eller 45 mg i kombination med insulin (n=12).
Urinblåstumörer
tumörer observerades i urinblåsan hos hanråttor i den tvååriga karcinogenicitetsstudien . Under den treåriga proaktiva kliniska studien randomiserades 14 patienter av 2605 (0, 54%) till ACTOS och 5 av 2633 (0.,19%) randomiserad till placebo diagnostiserades med blåscancer. Efter att ha uteslutit patienter i vilka exponering för studieläkemedlet var mindre än ett år vid tidpunkten för diagnos av blåscancer, fanns det 6 (0, 23%) fall på ACTOS och två (0, 08%) fall på placebo. Efter avslutad studie observerades en stor del av patienterna i upp till 10 ytterligare år, med liten ytterligare exponering för ACTOS. Under de 13 åren av både proaktiv och observationell uppföljning skilde sig förekomsten av blåscancer inte mellan patienter som randomiserades till ACTOS eller placebo (HR =1,00; 95% CI: 0, 59-1, 72) .,
laboratorieavvikelser
hematologiska effekter
ACTOS kan orsaka minskningar i hemoglobin och hematokrit. I placebokontrollerade monoterapistudier minskade de genomsnittliga hemoglobinvärdena med 2% till 4% hos patienter som behandlades med ACTOS jämfört med en genomsnittlig förändring av hemoglobin på -1% till +1% hos placebobehandlade patienter. Dessa förändringar inträffade huvudsakligen inom de första 4-12 veckorna av behandlingen och förblev därefter relativt konstanta., Dessa förändringar kan relateras till ökad plasmavolym i samband med ACTOS-behandling och är sannolikt inte förknippade med några kliniskt signifikanta hematologiska effekter.
kreatinfosfokinas
under protokollspecificerad mätning av kreatinfosfokinas (CPK) i actos kliniska prövningar noterades en isolerad förhöjning av CPK till mer än 10 gånger den övre gränsen för referensintervallet hos nio (0, 2%) patienter som behandlades med ACTOS (värden på 2150 till 11400 IE / L) och hos inga jämförelsebehandlade patienter., Sex av dessa nio patienter fortsatte att få ACTOS, två patienter noterades ha CPK-höjningen den sista dagen av doseringen och en patient avbröt ACTOS på grund av höjden. Dessa förhöjningar försvann utan några uppenbara kliniska följdsjukdomar. Förhållandet mellan dessa händelser och ACTOS-terapi är okänt.
efter marknadsföring
Följande biverkningar har identifierats vid användning av ACTOS efter godkännande., Eftersom dessa reaktioner rapporteras frivilligt från en population av osäker storlek är det i allmänhet inte möjligt att på ett tillförlitligt sätt uppskatta deras frekvens eller fastställa ett orsakssamband med läkemedelsexponering.
- ny debut eller förvärrad diabetisk makulaödem med minskad synskärpa .
- Fatal och icke-fatal leversvikt .
efter marknadsföring har rapporter om kronisk hjärtsvikt rapporterats hos patienter som behandlats med ACTOS, både med och utan tidigare känd hjärtsjukdom och både med och utan samtidig administrering av insulin.,
efter marknadsintroduktionen har det förekommit rapporter om ovanligt snabb viktökning och en ökning som överstiger den som vanligtvis observerats i kliniska prövningar. Patienter som upplever sådana ökningar bör bedömas med avseende på vätskeansamling och volymrelaterade händelser såsom överdrivet ödem och hjärtsvikt .
Läs hela FDA: s förskrivningsinformation för Actos (Pioglitazonhydroklorid)