sammanfattning
liksom alla celler behöver cancerceller näringsämnen att växa. Socker är ett viktigt bränsle, men det är långt ifrån cancer enda krav. Aktuell forskning syftar till att rikta cancer beroende av aminosyran glutamin som en svaghet.
1955 gjorde en amerikansk läkare som heter Harry Eagle en överraskande upptäckt om cancerceller som växer i en maträtt: de krävde löjliga mängder glutamin., Utan denna kemikalie skulle cellerna sluta växa och så småningom dö, trots att de hade alla andra kända krav för livet.
Glutamin är en aminosyra, en av 20 sådana molekyler som celler binder samman i proteiner. Den är rik på elementet kväve och kan brytas ner för att ge det elementet för montering av andra molekyler, som DNA.
du hör mycket mindre om glutamin än du gör om socker, det andra näringsämnet som cancerceller tenderar att konsumera i överflöd. Men det är lika viktigt.
”Celler är beroende av glutamin på så många sätt, säger Natasha Pavlova, en biokemist som studerar cancer metabolism i labbet MSK VD och koncernchef Craig Thompson i Sloan Kettering Institute. ”Det är inte bara involverat i produktionen av DNA-nukleotider och andra molekyler, men det fungerar också som en valuta för att betala för import av andra aminosyror i cellen.,”
cancercellernas beroende av glutamin har länge frestat cancerbiologer som en potentiell akilleshäl för att behandla sjukdomen. Kanske genom att skära av tillgången på denna aminosyra kan man svälta cancerceller till döds. Olägligt behöver normala celler också glutamin. Därför är läkemedel som påverkar glutaminnivåerna i hela kroppen för giftiga att använda som cancerbehandling.
men eftersom forskare lär sig mer om hur cancerceller använder glutamin hoppas de hitta andra sätt att selektivt rikta cancers speciella beroende samtidigt som de sparar normala celler.,
Glutamin: en essentiell icke-essentiell aminosyra
cancerberoende av glutamin är faktiskt något överraskande. Glutamin är tekniskt en icke-essentiell aminosyra. Till skillnad från essentiella aminosyror, vilka celler inte kan göra på egen hand och måste få från de livsmedel vi äter, kan celler enkelt syntetisera glutamin från andra utgångsmaterial. Men glutamins andra dygder gör den unik.
”vad som är speciellt med glutamin är att alla andra icke-essentiella aminosyror kan tillverkas av det, men andra icke-essentiella aminosyror kan inte ersätta glutamin”, förklarar Dr Pavlova., Det är också centralt för flera biokemiska vägar som cancerceller använder för att bygga nya celldelar.
Cancers behov av glutamin är så stort att vissa cancerframkallande onkogener förändrar hur mycket av det cellerna tar upp och smälter. En av de mest kända, genen MYC, främjar cancer delvis genom att öka cancercellernas tillgång till en stadig tillförsel av glutamin. Celler med en förstärkt myc-gen gör mer av enzymet som omvandlar glutamin till dess nedströmsprodukter. Sådana celler blir i huvudsak beroende av MYC-förstärkning.,
celler är beroende av glutamin på så många sätt.
mutationer i generna IDH1 och IDH2, som också förändrar hur glutaminprodukter används i en cell, är vanliga i vissa typer av hjärncancer och leukemi.
denna höga efterfrågan på glutamin innebär att tillgången på den inuti en tumör ofta är ganska låg. Men cancerceller lyckas fortfarande växa där. Hur?
detta tyder på att celler har alternativa sätt att komplettera sin glutaminförsörjning, säger Dr Pavlova.,
en sådan anpassning hon och hennes kollegor har studerat är en ökning av mängden av enzymet glutaminsyntetas, vilket gör glutamin från andra utgångsmaterial, nämligen glukos.
Hennes kollegor från Thompson lab och medarbetare vid Princeton University och New York University (NYU) har också funnit att cancerceller kan uppsluka omgivande celler och rensar sina näringsämnen för glutamin.,
målinriktad Deprivation
cancercellernas anpassningsförmåga vid förvärv av näringsämnen även när de är knappa gör något enkelt sätt att skära av cancer glutaminförsörjning som sannolikt kommer att misslyckas.
det finns dock möjliga tillvägagångssätt. En är att blockera importen av glutamin av tumörceller specifikt. Viss forskning tyder på att proteintransportören som tumörceller använder för att importera glutamin skiljer sig från den som normala celler använder, och att denna transportör är rikligare på tumörceller., Dessa cancerspecifika transportörer kan göra ett bra mål för droger som skulle förhindra att cellerna uppfyller sin fix.
cancercellernas beroende av glutamin kan också tjäna som grund för att skräddarsy terapier till specifika personer. En aminosyraprodukt som är beroende av glutamin är glutation. Denna viktiga cellulära antioxidant defuserar farliga kemikalier som kallas reaktiva syrearter och till och med vissa droger.
”glutation fäster sig till läkemedlet och typ av flaggor det för avlägsnande ut ur cellen”, förklarar Dr Pavlova.,
studier från utredare vid NYU har visat att lungcancertumörer med vissa genetiska mutationer är mycket beroende av glutation. Att störa deras användning av det (genom läkemedel som kallas glutaminashämmare) kan vara en potentiell behandlingsmetod.
flera pågående kliniska prövningar kombinerar dessa glutamin-ändra läkemedel med immun checkpoint-hämmare eller med hämmare av receptortyrosinkinas signalering, den viktigaste signalen som berättar celler att förvärva näringsämnen och växa.,
diagnostisk användning
förutom de terapeutiska möjligheterna finns det också diagnostiska möjligheter. På samma sätt som cancers kärlek till glukos tjänar som grund för FDG-PET-skanningar, kan dess beroende av glutamin fungera som ett annat värdefullt diagnostiskt verktyg. Det skulle vara särskilt användbart för hjärntumörer. PET-skanningar är mindre användbara för att övervaka primära hjärntumörer eller tumörer som har spridit sig till hjärnan från någon annanstans i kroppen eftersom hjärnan själv tar upp mycket glukos. En glutaminbaserad skanning skulle tillåta läkare att berätta för cancerceller förutom normala hjärnceller.,
forskargrupper i MSK arbetar aktivt med detta tillvägagångssätt.
ingen diet Fix
ett tillvägagångssätt för svältande cancer av glutamin som är nästan säker på att misslyckas är förändringar i kosten. ”Vi kan inte enkelt ändra glutaminnivåer med kosten eftersom kroppen verkar göra ett så bra jobb för att upprätthålla nivån vid en mycket stadig koncentration”, säger Dr Pavlova. ”Den enda gången glutaminnivåerna faller är under intensivt trauma eller sepsis, vilket inte är något du vill replikera.,
”åtminstone med glukos kan vi säga,” försök att undvika spikar av glukos genom att äta lågt glykemiskt livsmedel ”och så vidare”, tillägger hon. ”Men med glutamin är det mycket svårare att göra några användbara rekommendationer.”