Frontiers in Systems Neuroscience (Svenska)

introduktion

en allmänt hållen syn på prefrontal cortex (PFC) funktion är att det kodar uppgift relevant information i arbetsminnet (Goldman-Rakic, 1987; Miller och Cohen, 2001; Baddeley, 2003). Detta konto härstammar från årtionden av arbete som visade stark neural aktivitet i PFC under fördröjningsperioden för arbetsminnesuppgifter (Fuster och Alexander, 1971; Funahashi et al., 1993a; Wilson m.fl., 1993; Levy och Goldman-Rakic, 2000)., Denna fördröjningsperiod aktivitet har två viktiga egenskaper. För det första är det specifikt för den stimulans som kommer ihåg, i överensstämmelse med den som innehåller information om innehållet i arbetsminnet. För det andra kodar det bara stimuli som är relevanta för den aktuella uppgiften: den är resistent mot distraktorer (Miller et al., 1996; Sakai m.fl., 2002) och uppgift irrelevant information inte kodas i arbetsminne (Rainer et al., 1998). Dessa egenskaper hos fördröjningsperiodens aktivitet har observerats på en-neuronnivå hos apor och i större skala i humana avbildningsstudier (Courtney et al.,, 1998; Zarahn et al., 1999, Curtis m.fl., 2004). Hos apor upprätthåller enstaka neuroner inspelade från PFC stimulansinformation över fördröjningsperioden, även när distraherande stimuli presenteras i mitten av fördröjningen (Miller et al., 1996). Fördröjningsperiodens aktivitet tros återspegla den stimulans som för närvarande finns i minnet (Fuster, 1973; Funahashi et al., 1993a; Wilson m.fl., 1993; Procyk och Goldman-Rakic, 2006). Hos människor har flera studier med olika bildtekniker också visat en ökning av fördröjningsperiodens aktivitet i PFC., Till exempel, med hjälp av funktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI) ihållande aktivering mättes i den laterala PFC medan försökspersoner höll rumsliga platser i arbetsminnet över förseningar av flera sekunder (Courtney et al., 1998).

nödvändigheten av PFC-fördröjningsaktivitet för arbetsminne demonstreras av studier som visar att skador på PFC ger starka underskott i arbetsminnesuppgifter både hos apor (Fuster och Alexander, 1971; Bauer och Fuster, 1976; Funahashi et al., 1993b; Wilson m.fl., 1993; Levy och Goldman-Rakic, 2000) och människor (Müller et al.,, 2002; Tsuchida och Medmänniskor, 2009; Voytek och Riddare, 2010). Dessutom ökar störningen av fördröjningsperiodens aktivitet med mikrostimulering graden av fel (Wegener et al., 2008). Dessutom, Ju längre förseningen, desto större felfrekvens, i överensstämmelse med ett fel i arbetsminnet för att behålla stimulans information. Dessa resultat har utgjort grunden för den rådande uppfattningen att PFC är den webbplats där information om stimulansen som ska komma ihåg lagras i arbetsminnet (för en ny granskning, se D ’ Esposito och Postle, 2015)., Men nyligen har det funnits en växande kropp av arbete som har ifrågasatt denna teori (Druzgal och D’Esposito, 2001; Curtis och D’Esposito, 2003; Postle et al., 2003; Ranganath et al., 2004; Sreenivasan et al., 2014a,b, Postle, 2015). I denna mini-översyn kommer vi kortfattat att diskutera bevisen mot den utbredda teorin och granska nya bevis för ett alternativt förslag till PFC: s roll i arbetsminnet.

är PFC platsen för Arbetsminneslagring?,

några av de första bevisen som motsatte sig uppfattningen att PFC representerar stimulansinformation i arbetsminnet kom från neuroimagingstudier på människor. Forskare visade att fördröjningsperiodens aktivitet i PFC inte kodade information som är specifik för stimulansen som hölls i arbetsminnet (Curtis och D ’ Esposito, 2003; Riggall och Postle, 2012), medan konversationen var sann för bakre sensoriska områden (Ester et al., 2009; Harrison och Tong, 2009; Serences et al., 2009; Emrich et al., 2013). Dessa resultat är viktiga eftersom de bekräftar att PFC är aktivt under fördröjningsperioden., De föreslår emellertid också att PFC inte innehåller information om stimulansen, vilket skulle förväntas om PFC var platsen för arbetsminneslagring. Förutom bevis från bildtagningsstudier har det rapporterats att lesioner av PFC inte alltid försämrar arbetsminneslagret. Patienter med stora lesioner lokaliserade till den laterala PFC visade inga underskott på test av verbal och minnesspänning eller fördröjd erkännande (D ’ Esposito och Postle, 1999). Ett liknande resultat hittades hos apor med lesioner av ventral PFC (Rushworth et al., 1997).,

När Curtis och D ’ Esposito (2003) försökte förena dessa avvikelser föreslog de en alternativ roll för fördröjningsperiodens aktivitet i PFC: ”PFC lagrar inte representationer av tidigare sensoriska händelser eller framtida svar. Istället är dess aktivering en extra mnemonisk källa till uppifrån och ner förspänningskontroll över bakre regioner som faktiskt lagrar representationerna.”Ett liknande förslag lades fram av Postle (2006), baserat på liknande bevis från lesion, imaging och elektrofysiologiska studier., I sin inflytelserika recension hävdade Postle att ”lagring av information i arbetsminnet är förknippad med långvarig aktivitet i samma hjärnregioner som är ansvariga för representationen av den informationen i icke-fungerande minnessituationer”; detta innebär ”att PFC inte är ett substrat för lagring av information i arbetsminnet.”(Postle, 2006) istället, enligt Postle, kan PFC: s bidrag till arbetsminnet vara någon av kontrollprocesserna (t.ex. uppmärksamhetsval, flexibel kontroll etc.) som också krävs när du utför en arbetsminnesuppgift.,

fram till nyligen fanns det dock lite elektrofysiologiska bevis för att stödja dessa åsikter. I en tidig studie, Lebedev et al. (2004) utbildade apor för att behålla en rumslig plats i arbetsminnet medan de också deltog på en annan plats som skulle ge go cue för att göra en saccade till den ihågkomna platsen. De hittade två populationer av neuroner i PFC: en population kodade platsen där aporna deltog medan den andra befolkningen kodade den rumsliga platsen i arbetsminnet (Lebedev et al., 2004)., Detta var en av de första demonstrationerna att PFC-neuroner kan spela en annan roll i en arbetsminnesuppgift som inte är strikt underhåll i sig. Ytterligare bevis för en alternativ Roll PFC i arbetsminnesuppgifter kommer från det senaste arbetet där forskare använde multivariat mönsteranalys av neuronala data som registrerats under utförandet av en försenad parad-associerad uppgift (Stokes et al., 2013). Under den inledande stimulanspresentationen kodade PFC-populationsaktiviteten information relaterad till stimulansen, men denna information fortsatte inte in i minnesperioden., Under efterföljande stimulanspresentationer kodade PFC-populationsaktiviteten först den nya stimulansens fysikaliska egenskaper och kort därefter bytte den till kod om det var ett mål eller en distraktor. PFC upprätthåller således inte stimulansinformation i arbetsminnet i sig, men har tillgång till den informationen och kan på ett tillförlitligt sätt koda om efterföljande stimuli är mål eller distraktorer.

vårt eget arbete har visat ytterligare bevis på att PFC inte nödvändigtvis är involverat i att upprätthålla stimulansinformation i arbetsminnet (Lara och Wallis, 2014)., Vi utbildade apor att utföra en multi-objekt arbetsminne uppgift där de var tvungna att komma ihåg färgen på en eller två färgade rutor. Vi använde en stor uppsättning färger och diskrimineringar kan vara mycket svårt, ofta innebär subtila förändringar i skuggan av färg. Svårigheten att diskrimineringarna krävde att apor upprätthåller en mycket exakt representation av provfärgerna i arbetsminnet för att framgångsrikt kunna utföra uppgiften. Trots svårigheten i uppgiften kunde apor utföra uppgiften betydligt över slumpnivå., Överraskande fann vi dock att den överväldigande majoriteten av PFC-neuroner misslyckades med att koda färgen på stimuli i arbetsminnet. I stället återspeglade de starkaste signalerna tidens gång och stimulansens rumsliga plats. Båda dessa signaler kan spela en viktig roll för att organisera beteende mot uppgiftens prestanda, men de återspeglar inte innehållet i arbetsminnet.

vid vidare analys fann vi att när apor var tvungna att behålla två färger i arbetsminnet tenderade de att göra små ögonrörelser (mikrosackader) till en eller annan av föremålen., Dessa mikrosackader hade beteendemässiga konsekvenser och tycktes återspegla dold uppmärksamhet. Om djuren i hemlighet deltog i ett föremål, lagrades det med en mer exakt representation i arbetsminnet. Djuren verkade flytta sin uppmärksamhet mellan objekten för att klara av den ökade uppgiften svårigheten. I denna situation återspeglade neural aktivitet starkt platsen för dold uppmärksamhet. Dessa resultat stöder direkt de idéer som Postle lade fram (2006)., Även om det viktigaste kravet på uppgiften var att behålla färginformation i arbetsminnet, fanns det väldigt lite bevis för att PFC-neuroner kodade färg. Men det betydde inte att PFC inte var inblandad i uppgiften. Istället kodade PFC-neuroner uppmärksamhetskontrollsignaler som bidrog till att förbättra djurens prestanda.

förutom de framväxande neurofysiologiska bevis som diskuterats ovan, stärker en nyligen lesionstudie fallet mot den utbredda syn på PFC-funktionen i arbetsminnet. Pasternak et al., (2015) utbildade apor för att utföra en fördröjd match-to-sample-uppgift med hjälp av slumpmässiga punktstimuli av varierande rörelsekoherens. Forskare fann att lesioner av den laterala PFC producerade måttliga underskott i Apornas förmåga att komma ihåg rörelseriktningen för stimuli som presenterades i kontralesionssidan. Detta underskott berodde emellertid inte på de specifika egenskaperna hos stimuli som ledde till den ihågkomna rörelseriktningen (t.ex. rörelsekoherens), vilket indikerar att PFC inte var inblandad i kodning av rörelsestimulansens särdrag., Dessutom var underskotten mycket mer uttalade när provet och teststimuli uppträdde på olika platser jämfört med när de uppträdde på samma plats. Således verkade PFC-lesioner störa Apornas förmåga att snabbt skifta sin uppmärksamhet vid tidpunkten för testet. Pasternak och kollegor tolkade dessa resultat som bevis på att PFC spelar en roll för att delta i stimuli och få tillgång till rörelseinformation som lagras på andra områden.,

sensoriska Kortikaler spelar en kritisk roll i arbetsminnet

om PFC inte är ansvarig för att lagra information i arbetsminnet är det viktigt att identifiera de hjärnområden som är ansvariga för denna process. Det finns starka bevis från elektrofysiologiska och funktionella avbildningsstudier att sensoriska kortiser spelar en avgörande roll (Pasternak och Greenlee, 2005). Ett stort antal elektrofysiologiska studier har undersökt enstaka neuronaktivitet i de flesta sensoriska kortikerna inklusive visuell (Miller et al., 1993; Motter, 1994), auditiva (Gottlieb et al.,, 1989), och även smak cortex (Lara et al., 2009). Till exempel har arbetsminnerelaterad aktivitet rapporterats i område V4 i en uppgift där apor var tvungna att komma ihåg färg eller luminans av en stimulans (Motter, 1994). Ett antal funktionella avbildningsstudier har också rapporterat arbetsminnesaktivitet i sensoriska kortikaler. Till exempel, i en studie där deltagarna var tvungna att komma ihåg orienteringen av ett galler (Ester et al., 2009; Harrison och Tong, 2009; Serences et al., 2009; Emrich et al.,, 2013), orienteringsspecifika aktiveringsmönster observerades i den poolade aktiviteten hos tidiga visuella områden V1-V4.

om bakre sensoriska områden är ansvariga för att hålla information i arbetsminnet medan PFC spelar en roll för att delta i eller välja denna information, måste det finnas en mekanism genom vilken PFC och bakre sensoriska områden kan interagera. Detta antagande är inte outlandish eftersom det är känt att PFC har ömsesidiga förbindelser med nästan alla sensoriska kortikaler (Pandya och Barnes, 1987). Vad är interaktionens natur?, En möjlighet är att PFC och bakre områden delar information genom långväga koppling av pågående oscillerande aktivitet som finns i båda områdena (Engel et al., 2001; Fries, 2009; Canolty och Riddare, 2010). Faktum är att det finns en stor mängd arbete både hos apor och hos människor som har avslöjat en viktig roll för oscillerande aktivitet under arbetsminnesuppgifter (Vogel och Machizawa, 2004; McCollough et al., 2007; Ikkai m.fl., 2010; Johnson et al., 2011; Myers et al., 2014)., Till exempel hos apor har stark oscillerande aktivitet i den lokala fältpotentialen (LFP) setts i lateral intraparietal cortex under utförandet av en fördröjd saccade-uppgift (Pesaran et al., 2002), och i v4 av apor som utför en fördröjd match till provuppgift (Tallon-Baudry et al., 2004; Lee et al., 2005). Det har också förekommit rapporter om stark oscillerande aktivitet i LFP av PFC under fördröjningsperioden (Siegel et al., 2009; Lara och Wallis, 2014) av fördröjd match till provuppgifter.,

hos människor har omfattande arbete med elektroencefalografi (EEG), elektrokortikografi (ECoG) och magneto-encefalografi (MEG) avslöjat ökad pågående oscillerande aktivitet under arbetsminnesuppgifter både i frontala och bakre områden (för en översyn, se Roux och Uhlhaas, 2014). I en ny studie uppmanades deltagarna att komma ihåg de rumsliga platserna för antingen tre röda skivor, tre röda skivor samtidigt som de ignorerade tre blå skivor eller sex röda skivor (Roux et al., 2012). Under alla förhållanden ökade oscillerande meg-aktivitet i alfa – och gammafrekvensbanden., I PFC förutspådde aktiviteten i gamma-bandet (som tros återspegla lokal bearbetning; von Stein och Sarnthein, 2000) mängden uppgift relevant information i arbetsminnet. En linjär klassificerare som använder gammabandsaktivitet från PFC kunde framgångsrikt klassificera försök med tre mål och tre distraktorer i samma kategori som försök med endast tre skivor och inte som sex skivförsök. Således ignorerade klassificeraren korrekt uppgiften irrelevanta skivor., Däremot reflekterade gammabandsaktiviteten i den underlägsna parietala lobulen också rumslig information under fördröjningsperioden, men klassificeraren misslyckades med att identifiera distraktorförsök som tre objektförsök. Således verkar det som om gammabandsaktivitet i både PFC och parietal cortex återspeglar stimuli som för närvarande finns i minnet, endast i PFC är den information som diskrimineras som antingen uppgift relevant eller uppgift irrelevant., Ett liknande resultat sågs hos apor där ventral intraparietal cortexpopulationsaktivitet kodade kraftigt antalet målstimuli i en fördröjd match-till-numerositetsuppgift även inför distraktorer (Jacob och Nieder, 2014). Däremot kodade PFC-befolkningen kortfattat distraktorer, men måltalsitetsinformationen återställdes snabbt och styrkan i den återställda informationen förutspådde korrekt prestanda i en rättegång. Återigen tyder detta på att PFC inte bara är involverat i lagring av information, utan återspeglar kontrollprocesser som övervakning och urval.,

interaktioner mellan PFC och sensorisk Cortex

för att fullt ut förstå arten av interaktionen mellan PFC och bakre sensoriska kortikaler är det viktigt att mäta neural aktivitet i båda områdena samtidigt. Ett antal nya studier har lyckats göra detta under utförandet av arbetsminnesuppgifter. En ny studie undersökte interaktionen mellan V4 och lateral PFC med samtidig LFP och enstaka neuroninspelningar hos apor som utförde en visuell arbetsminnesuppgift (Liebe et al., 2012)., I denna studie fann forskare att Theta-band-faslåsningsvärdet, ett mått som kvantifierar mängden synkronisering mellan theta-oscillationer i V4 och PFC, förbättrades signifikant under fördröjningsperioden. Fasen av PFC-svängningar ledde V4 med ca 15 ms, vilket tyder på att den observerade kopplingen är asymmetrisk och tillräckligt snabb för att stödja funktionella interaktioner mellan de två områdena., Faktum är att när de tittade på tidpunkten för spikarna från varje område fann de att under fördröjningen var spike-tiderna tillförlitligt låsta till fasen av de pågående delta-bands svängningarna i det mer avlägsna området (dvs PFC-spikar var faslåsta till v4 delta-band LFP och vice versa). Viktigt är att dessa effekter var starkare i försök där apor framgångsrikt behöll information i arbetsminnet och svagare i försök där apor misslyckades med att komma ihåg stimulansen., Dessa resultat tyder på att synkron aktivitet i PFC och V4 kan ge en mekanism genom vilken information delas mellan dessa två avlägsna områden under arbetsminne underhåll.

ett liknande informationsflöde observerades nyligen mellan PFC och posterior parietal cortex (Salazar et al., 2012). I denna studie gjorde forskare samtidiga spike-och LFP-inspelningar från PFC och posterior parietal cortex medan apor utförde en rumslig fördröjd match för provuppgift., De beräknade ett koherenselektivitetsindex utformat för att mäta hur mycket ömsesidig information om den memorerade stimulansen det finns mellan PFC och parietala elektroder. En ökning av ömsesidig information om prov identitet och plats observerades under fördröjningsperioden. Dessutom visade Weiner-Granger Causality att informationsflödet främst var från parietal cortex till PFC. dessa resultat överensstämmer med tanken att lagring av information sker i sensorisk cortex och PFC kan komma åt den informationen genom synkronisering av oscillerande fältpotentialer., Ett liknande fenomen rapporterades i en ny studie där forskare samtidigt registrerade neural aktivitet från laterala PFC och lägre nivå visuella områden MT och MST medan apor utförde en fördröjd match till provuppgift (Mendoza-Halliday et al., 2014). Under fördröjningsperioden sågs ökad selektiv spikningsaktivitet i MST och lateral PFC men inte i MT. Denna ihållande spikning kan möjligen återspegla underhållet av stimulansinformation i arbetsminnet i båda hjärnområdena., En alternativ möjlighet är dock att MST upprätthåller en stark representation av stimulansen i arbetsminnet, som sedan läses ut och integreras med andra högre ordersignaler av PFC. beteendeuppgiften tillåter inte att dessa två möjligheter särskiljas. Men även om det inte fanns någon ökning av spikningsaktiviteten i MT under fördröjningsperioden, var stimulansinformation närvarande i LFP-amplituden från detta område., Dessutom ökade synkroniseringen mellan lågfrekventa LFP-svängningar i MT och laterala PFC-spikar, vilket överensstämde med en uppifrån och ner-interaktion mellan PFC och tidiga sensoriska neuroner under underhållsperioden.

långdistanssynkronisering av oscillerande fältpotentialer är sannolikt inte hela historien. Det finns också möjlighet till en mer direkt interaktion via kortikokortikala synaptiska kopplingar mellan PFC och bakre sensoriska neuroner (Petrides och Pandya, 1984). I en studie Crowe et al., (2013) inspelad enstaka neuronaktivitet bildar samtidigt PFC och bakre parietala cortexneuroner medan apor var engagerade i en kategoriseringsuppgift. Både PFC och parietala neuroner har visat sig spela en viktig roll i kategoriseringsuppgifter av detta slag (Freedman et al., 2001; Miller m.fl., 2002; Wallis och Miller, 2003; Freedman och Assad, 2006; Ferrera et al., 2009; Swaminathan och Freedman, 2012). De fann att mönstret av bränning i PFC var starkt korrelerat med bränningsmönstret i bakre parietal cortex vid olika tidpunkter., Avgörande var det betydligt starkare korrelation mellan mönstret för PFC-aktivitet på en gång och PPC-aktivitet vid en senare tidpunkt jämfört med motsatt riktning. Dessa resultat återspeglar selektiv top-down överföring av information från prefrontal till parietala neuroner via en mekanism som inte nödvändigtvis innebär synkronisering av pågående oscillerande aktivitet. Även om dessa resultat hittades i en kategoriseringsuppgift kan ett liknande fenomen vara på spel under arbetsminnet., Dessutom kan den exakta riktningen av interaktionen bero på den exakta kognitiva processen som utförs. Till exempel kan åtkomst till sensorisk information innebära information som strömmar från parietal cortex till PFC (”bottom-up”), medan selektiv uppmärksamhet och filtrering kan innebära information som flyter i omvänd riktning (”top-down”). Nya studier av sensorimotorbehandling har visat sådana Dubbelriktade interaktioner inom fronto-parietalnätet (Siegel et al., 2015).

en potentiell utmaning för vyn som beskrivs i den här översynen är det senaste arbetet av Ester et al. (2015)., De krävde att ämnen skulle behålla mycket exakta representationer av orienterade galler i arbetsminnet och visade att orienteringsinformation kunde avkodas från den djärva signalen i lokaliserade frontoparietala underregioner. En viktig varning vid tolkningen av dessa typer av resultat är dock att information kan avkodas även när neuroner inte representerar den informationen. Till exempel kan orienteringsinformation avkodas från näthinnan i princip även om ingen enskild neuron representerar orienteringsinformation., På ett analogt sätt är det möjligt att orienteringsinformation kan avkodas från aktivitetsmönstret i PFC-neuroner som är ansvariga för att aktivera den korrekta representationen i posterior sensory cortex även om enskilda PFC-neuroner inte är inställda för denna information i deras bränningshastighet. Å andra sidan, om PFC-neuroner som är ansvariga för exakta sensoriska representationer är lokaliserade till små subregioner är det möjligt att dessa representationer missas med standardprovtagningsmetoder som används i enenhets neurofysiologiska studier., Denna möjlighet kan uteslutas genom att spela in neural aktivitet på flera skalor, såsom att kombinera ECoG och single unit metoder (Lewis et al., 2015).

slutsats

under de senaste åren har det funnits en stadig ström av arbete som har utmanat den allmänt hållna uppfattningen att PFC lagrar uppgift relevant information i arbetsminnet., Tidigt bevis mot denna uppfattning kom främst från fMRI studier på människor och det kulminerade i den alternativa uppfattning, mest tydligt formulerad av Postle (2006), att sensorisk information bevaras i fungerande minne av samma sensoriska neuroner som representerar den informationen när den finns i sensorisk miljö., PFC: s roll är inte att lagra information i arbetsminnet, utan snarare att aktivt fokusera uppmärksamhet på den relevanta sensoriska representationen, välja information och utföra verkställande funktioner som är nödvändiga för att kontrollera den kognitiva behandlingen av informationen (postle, 2006). Det finns växande neurofysiologiska och lesionsbevis till stöd för denna uppfattning.

Mer arbete behövs för att belysa den exakta karaktären av interaktionen mellan PFC och sensoriska områden under arbetsminnet. Användningen av moderna storskaliga inspelningsmetoder (Kipke et al.,, 2008) och analystekniker (Cunningham och Yu, 2014) har potential att möjliggöra spårning av informationsflödet från sensoriska områden till PFC och tillbaka igen under arbetsminnesuppgifter. Lika viktigt är dock att införa en teoretisk ram som gör det möjligt att tolka dessa uppgifter. En lovande idé är att försöka förstå hur neuronal aktivitet är relaterad till hjärnans inre tillstånd utöver någon kodning för yttre faktorer., Detta tillvägagångssätt utgör grunden för den dynamiska systemramen, som nyligen har antagits för att förstå de neurala mekanismerna bakom motorstyrning (Shenoy et al., 2013). Med tanke på att verkställande processer som arbetsminne och uppmärksamhet är, av sin natur, interna, dynamiska processer, med hjälp av ett dynamiskt system tillvägagångssätt i sin studie har potential att belysa hur hjärnan internt genererar (dvs utan att förlita sig på externa ingångar) de aktivitetsmönster som krävs för en sådan komplex repertoar av verkställande förmågor.,

finansiering

detta arbete stöddes av NIMH grant R01-mh097990 och Nida grant R01-DA19028 till JDW.

intressekonflikt uttalande

författarna förklarar att forskningen genomfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som kan tolkas som en potentiell intressekonflikt.