låg Serumbilirubinnivå som en oberoende prediktor för Strokeincidens

eftersom stroke blir allt vanligare i både utvecklade länder och utvecklingsländer blir förebyggande av stroke avgörande.1 i Korea är stroke den andra ledande dödsorsaken efter cancer.2

det har föreslagits att bilirubin inte bara är en slutprodukt utan också en antioxidant3-5 som kan skydda mot sjukdomar som är förknippade med oxidativ stress.,6 i flera prospektiva studier har ett omvänt förhållande rapporterats mellan bilirubin och följande sjukdomar: kardiovaskulär sjukdom (CVD),7,8 kranskärlssjukdom,9 hjärtinfarkt,10 ischemisk hjärtsjukdom,11 och all-orsak och cancerdödlighet hos män,12 Även om vissa av dem misslyckades med att nå statistisk signifikans i CVD.12 tvärsnittsstudier rapporterade liknande resultat med kranskärlssjukdom, 13, 14 perifer vaskulär sjukdom, 15, 16 carotid intimal-medial Tjocklek, 17, 18 och stroke.,Detta omvända förhållande av bilirubin till CVD bekräftades genom metaanalys, 20 och bilirubin har diskuterats som ett terapeutiskt mål för CVD.5,6

i en ny tvärsnittsstudie visades att total bilirubin och strokeprevalens har en omvänd förening i de representativa nationella data där högre bilirubinnivå inte bara var associerad med minskad strokeprevalens utan också förknippad med gynnsamma strokeresultat.19 förhållandet mellan bilirubin och stroke har emellertid inte blivit fullständigt förstått på grund av begränsade rapporter om denna fråga., Information som subtyper av stroke eller olika etniska grupper är också begränsad.

därför analyserade vi sambandet mellan serumbilirubinnivåer och incidenser av ischemisk, hemorragisk och alla stroketyper i en stor prospektiv kohortstudie i Korea.

material och metoder

studiepopulation

den ursprungliga studiepopulationen bestod av 122 769 deltagare som genomgick hälsokontroller vid 2 vårdcentraler i Seoul från 1994 till 2001., Bland de första försökspersonerna, försökspersoner med saknade data i huvudvariablerna (n=15 503), hemoglobinnivå <10 g/dL eller >20 g/dL (n=1318), tidigare historia av CVD, cerebrovaskulär olycka, cancer, historia av njursjukdom eller serumkreatinin >2,0 mg/dL, eller tidigare historia av antagning (n=10 928) uteslöts. Bland 95 220 (53 217 män) deltagare, potentiell Gilberts syndrom grupp (total bilirubin >34.,2 µmol/l , aspartataminotransferas <80 IE/l, alanintransaminas <80 IE/l, gamma-glutamyltranspeptidas <80 IE/L, och ingen självrapporterad historia av hepatobiliär sjukdom; n=662) och potentiell grupp av hepatobiliär sjukdom (total bilirubin >34,2 µmol/L eller aspartataminotransferas ≥80 IE/L eller aspartataminotransferas ≥80 IE/L eller serumalbumin <3.,5 g/dL eller positiv självrapporterad historia av hepatobiliär sjukdom; n = 15 834) exkluderades också för att undvika förvirrande faktorer. Definitionen av den potentiella Gilberts syndromgruppen ändrades från tidigare verk.Den potentiella hepatobiliära sjukdomsgruppen definierades enligt US NHANES-studien.19 slutligen valdes 78 724 hälsoundersökare (41 054 män i åldern 30-89 år) ut för analyserna. Samtycke från varje undersökare erhölls inte speciellt eftersom uppgifterna samlades in från rutinmässiga hälsoundersökningar., Studien godkändes av Institutional review board of human research vid Yonsei University.

datainsamling

Baslinjeinformation erhölls från hälsoundersökningarna från 1994 till 2001. Varje deltagare avslutade systemiserade frågeformulär som inkluderar rökning vana (aldrig rökare, ex-rökare, eller nuvarande rökare), alkohol vana (nondrinker eller dricker någon mängd alkohol), regelbunden motion (ja eller nej), och andra egenskaper, inklusive historia och någon medicinering., Deltagarnas vikter, höjder och blodtryck mättes på ett standardiserat sätt. BMI beräknades som vikt i kilo dividerat med höjd i meter kvadrat. Systoliskt och diastoliskt blodtryck mättes i sittande läge med en kvicksilversphygmomanometer eller automatisk manometer. Färska fasta serumprover analyserades för laboratorietester. Fasteblodglukos, serumkolesterol, leverfunktionstester och serumbilirubinkoncentrationer mättes genom automatiserad biokemisk profilering (Hitachi-7600 analyzer, Hitachi Ltd)., Bilirubinkoncentrationer samlades i milligram per deciliter enheter. Serumkreatinin mättes med en kinetisk hastighet Jaffe metod.

mätning av utfall

utfallsvariablerna var förekomsten av stroke och dess subtyper (ischemisk, hemorragisk och alla stroketyper) som registrerats i sjukhusantagning urladdningsregister från 1994 till 2007 (median uppföljningstid, 9,4 år). Vi fastställde dessa resultat från sjukförsäkringskrav data från National Health Insurance Corporation och kontrollerade dödliga fall från National death certification data.,22,23 ischemisk, hemorragisk och alla typer av stroke definierades enligt International Classification of Diseases 10: e revideringskoder: ischemisk stroke, i63-I639; hemorragisk stroke, i60-i629; och alla stroketyper, i60-i699. För de personer med >1 händelse under uppföljningsperioden övervägde vi endast den första händelsen i våra statistiska analyser. Sjuklighet registrerades enligt International Classification of Diseases 10th Revisionskoder på ett standardiserat sätt.,22-24 noggrannheten hos den internationella klassificeringen av sjukdomskoder för cerebrovaskulära sjukdomar i sjukförsäkringskrav för män i Korea rapporterades som 83,0% i 2000,25

statistisk analys

vi klassificerade koncentrationerna av serumbilirubin i 4 nivåer: 0 till 10,2, 10,3 till 15,3, 15,4 till 22,1 och 22,2 till 34,2 µmol/L (för att omvandla bilirubin från milligram per deciliter till mikromol per liter, multiplicera med 17,1)., Typ 2-diabetes definierades som deltagare med självrapporterad diagnos av typ 2-diabetes eller deltagare med fasta blodsockernivåer ≥126 mg / dL. Hypertoni definierades som ett systoliskt blodtryck på minst 140 mm Hg, ett diastoliskt blodtryck på minst 90 mm Hg eller en självrapporterad diagnos av högt blodtryck.

för att undersöka skillnaderna i utgångsvärdet för de 4 nivåerna av bilirubin användes åldersjusterade ANOVA-och χ2-test. Incidensen per 100 000 personår beräknades., Partiella Pearson korrelationskoefficienter förvärvades för att bestämma förhållandet mellan log-transformerad bilirubin och andra variabler med justering för ålder. Log-transformerade bilirubinkoncentrationer användes för att uppnå normal fördelning. Cox proportional hazards modeller användes för att uppskatta risken för strokeincidens enligt serumbilirubinnivåer. Råa (modell i), åldersjusterade (modell II) och multivariabeljusterade (modell III) analyser utfördes med hänsyn till multicollinearitet., Vi antog den multivariabla modellen som användes i Framingham offspring study,7 förutom GGT, en ny riskfaktor för kardiovaskulär sjukdomsdödlighet.26 slutligen justerades riskkvoterna (HR) I modell III för ålder, rökning (icke-rökare, ex-rökare, nuvarande rökare), alkohol (ja eller nej), motion (ja eller nej), alanintransaminas, totalkolesterol, typ 2-diabetes, hypertoni och GGT. HR och 95% ki beräknades. Alla analyser genomfördes med hjälp av SAS statistisk programvara version 9.,1 (SAS institute Inc) och utförs separat för män och kvinnor, eftersom frekvens priser i 4 bilirubin-nivåer var olika mellan män och kvinnor (P<0.0001 av χ2-test). Alla statistiska tester var dubbelsidiga och statistisk signifikans bestämdes som P <0,05.

resultat

studiedeltagarnas medelålder minskade då serumbilirubinnivåerna hos både män och kvinnor ökade (P<0, 0001)., Det fanns inte en jämn fördelning av allmänna egenskaper bland de 4 bilirubinnivåerna som inkluderade ålder, BMI, alanintransaminas, totalt kolesterol och rökvanor. GGT och högt blodtryck hos kvinnor, alkohol, motion och typ 2-diabetes hos män var också förknippade med bilirubinnivåer (Tabell 1). Vid åldersjusterad partiell korrelationsanalys korrelerades även aspartataminotransferas, systoliskt blodtryck, blodglukos vid fasta, triglycerid, lipoprotein med hög densitet, serumkreatinin och hemoglobin med log-transformerade bilirubinkoncentrationer (Tabell 2).,

det fanns stark multicollinearitet bland aspartataminotransferas, alanintransaminas och GGT, och även mellan totalkolesterol och triglycerid. När vi analyserade med flera alternativa modeller med eller utan systoliskt blodtryck, fastande blodglukos, GGT, BMI, kreatinin, hemoglobin, triglycerid, high-density lipoprotein,och kolesterol/high-density lipoprotein förhållande, 19 Det fanns ingen skillnad i de slutliga resultaten som visar sambandet mellan bilirubinnivåer och stroke incidens (data som inte visas).,

hos män såg vi en skyddande trend av bilirubin mot en risk för hemorragisk stroke i en ojusterad modell för trendtestet (P för trend = 0,0151), men det försvann när vi justerade för ålder och andra förvirrande variabler (tabell 3).

hos kvinnor fann vi signifikanta föreningar mellan bilirubin och stroke i en ojusterad modell för ischemisk stroke (HR, 0.71; 95% CI, 0.54–0.94 i nivå 3; P för trend=0.0046) och alla slagtyper (HR, 0.72; 95% CI, 0.58–0.89 i nivå 3; P för trend=0.0024)., I justerade modeller fanns det inget kvarstående signifikant samband mellan bilirubin och de olika stroketyperna hos kvinnor (Tabell 4).

diskussion

även efter justering för ålder och andra välkända riskfaktorer var serumbilirubinnivån fortfarande oberoende associerad med förekomsten av ischemisk och alla stroketyper dosberoende hos män, men inte hos kvinnor. Resultatet av vår studie om stroke sammanfaller med tidigare rapporter om att bilirubin är en oberoende omvänd prediktor för CVD.,

i tidigare studier beskrevs en u-formkorrelation mellan bilirubin och kardiovaskulär risk9, 11 eller föreslogs.7,19 i vår rapport delade vi upp bilirubinkoncentrationerna i 4 nivåer med ett koncentrationsintervall i motsats till tidigare studier för att ge information om dessa koncentrationer. Vi utförde dock alternativ gruppering för att kontrollera problemet. Vår analys med samma gruppering som Framingham offspring study7 visade minskad risk för ischemisk stroke vid högre bilirubinnivåer hos män., Det fanns emellertid ingen signifikant koppling mellan bilirubin och risken för alla slagtyper hos män. Detta resultat innebär att U-formen kan tillskrivas bristen på analys för CVD: s undertyper.

i vår studie presenterade vi varje HR för ischemisk, hemorragisk och alla stroketyper snarare än total CVD, och fann vissa skillnader mellan resultaten från ischemisk stroke och resultaten från hemorragisk stroke., En starkare förening av bilirubin med risk för ischemisk stroke än med risk för hemorragisk stroke kan stödja den antiaterogena egenskapen hos bilirubin som föreslagits i tidigare rapporter.19

Bilirubin har visat sig vara en naturlig antioxidant.3,4 som en antioxidant visade bilirubin antiaterogen funktion genom hämning av lågdensitetslipoproteinoxidation27, 28 eller genom hämning av vaskulär endotelial aktivering, vilket kan förmedla de antiaterogena egenskaperna hos heme-oxygenas-1.29 den antiaterogena potentialen hos bilirubin visades också i humanstudier., Carotid intima – medietjocklek, en prediktor för ateroskleros, ökad hos friska individer med låga bilirubinnivåer, inte bara hos män17 men också hos kvinnor.I longitudinella kohortstudier nådde emellertid inte sambandet mellan bilirubin och dödlighet12 eller mellan bilirubin och kardiovaskulär sjukdom7 statistisk signifikans hos kvinnor., Framingham Offspring Cohort rapporterade omvända föreningar mellan bilirubin och hjärt-kärlsjukdomar när de analyserade CVD inte specifikt för kranskärlssjukdom eller stroke hos män men inte hos kvinnor bland 4276 deltagare under en 22-årig uppföljning. Den multivariatjusterade HR för risk för CVD för den högre bilirubingruppen (14.53–17.94 µmol/l) jämfört med den lägsta gruppen var 0.59 (95% CI, 0.39–0.89) hos män,7 som är jämförbar med våra fynd (HR, 0.72; 95% CI, 0.58–0.90) av 15.4 till 22.1 µmol/L för ischemisk stroke., Dessa skillnader hos män och kvinnor kan bero på livsstilsfaktorer, inklusive tobak, alkohol eller kost. Postmenopausala kvinnor och män ackumulerar högre nivåer av lagrat järn än unga kvinnor,30 och högt kostintag av heme järn har varit känt för att vara associerad med ökad risk för kranskärlssjukdom.31 vi kan inte utesluta en potentiell effekt av järnbelastningen på heme-oxygenas-1 och bilirubinvägen.,29

definiera hyperbilirubinemisk undergrupp och utesluta potentiella patienter leversjukdom pekades som ett viktigt steg för att klargöra de inversa sambanden mellan bilirubin och stroke i diskussioner från andra publicerade verk.32 vi ändrade uteslutningskriterierna för NHANES-studien: en rapport om aktiva leversjukdomar, 2 gånger högre än normalvärdet av alanintransaminas, bilirubin >34,2 µmol/l eller albumin <3,5 mg/dL och justering för alkoholintag.,19 vi utesluter också den potentiella Gilberts syndrom gruppen eftersom det har varit känt att de hade lägre prevalens och förekomst av kranskärlssjukdomar och hade högre högdensitetslipoprotein och antioxidantnivåer.6 Vi kunde emellertid inte hitta någon skillnad i risken för stroke bland den potentiella Gilberts syndromgruppen, den potentiella hepatobiliära sjukdomsgruppen och huvudanalysgruppen i vår ytterligare analys. När vi beräknade HR utan att utesluta dem (n=95 220) skilde resultaten sig inte från det som rapporterades.

denna studie har flera begränsningar., Representationen av våra deltagare är begränsad och variablerna för strokeprognos eller kostintag saknas. Vi kan inte heller utesluta urvalsfördomar hos våra volontärer som kan ha haft en hälsosammare livsstil. Bilirubinkoncentrationen mättes bara en gång, men vi trodde att risken för förvirrande från gallsjukdom kan vara minimal eftersom vi uteslutit personer med onormala leverenzymer och med historier om hepatobiliära sjukdomar. Noggrannheten för cerebrovaskulära sjukdomar i sjukförsäkringskrav för män rapporterades tidigare, 25 men det fanns begränsade data för kvinnor.,

det rapporterades att bland Stoke fall var 15% av fallen hemorragisk stroke, 70% av fallen var hjärninfarkt och 15% av fallen var transitorisk ischemisk attack (TIA).33 vi inkluderade inte TIA i kategorin alla stroketyper eftersom tia-patienter sannolikt kommer att missas från antagningsrekordet på grund av det milda, övergående symptomet.

vår studie har några styrkor. Först analyserade vi en stor befolkning med män och kvinnor. För det andra utesluter vi personer med potentiella hepatobiliära sjukdomar eller Gilberts syndrom., För det tredje var deltagarnas egenskaper homogena eftersom de var alla urbana medelklasser. Slutligen klargjorde vi den specifika risken för undergrupperna av stroke, inklusive ischemisk och hemorragisk stroke.

Bilirubinanalys finns i många laboratorier och är inte dyrt. Resultaten i denna stora kohortstudie stöder den potentiella rollen av bilirubin för att förutsäga stroke. Våra resultat tyder på att serumbilirubin kan ha någon skyddande funktion mot stroke hos män. Ytterligare studier behövs för att bekräfta associeringen av bilirubin med stroke., En större provstorlek eller längre uppföljningstid kan ha upptäckt signifikanta fynd i risken för hemorragisk stroke, liksom i risken för någon typ av stroke hos kvinnor. Förtydligande av skyddsnivån för bilirubin och interventionsstudier kan svara på frågan om potentialen för bilirubin som ett terapeutiskt mål för CVD.

Fotnoter