okulär rosacea är en obotlig sjukdom som resulterar i signifikant inflammation i ögonlocken och okulär yta,1,2 och patienter som lider av denna sjukdom har ökad risk för smärta, fotofobi, infektion och synförlust.3-7 medan specifika uppskattningar av det totala antalet patienter med okulär rosacea varierar avsevärt, påverkas över 16 miljoner amerikaner av akne rosacea,8 och 58-72% av rosacea-patienterna utvecklar Oftalmiska fynd.,9
trots den relativt vanliga karaktären hos okulär rosacea och dess allvarliga potentiella konsekvenser är denna sjukdom fortfarande svår att behandla, och sjukdomsstabilisering förblir elusiv.
i den här artikeln diskuterar vi nya behandlingsstrategier för hantering av okulär rosacea och skisserar framväxande grundvetenskapliga fynd som syftar till att tillhandahålla riktade, mycket selektiva terapier för denna frustrerande, vanliga sjukdom.,
nuvarande sjukdomshantering
vår brist på förståelse för de molekylära och immunologiska mekanismer som är ansvariga för uppkomsten av rosacea tvingar oss att behandla patienter med en rad icke-specifika, mindre än optimala terapeutiska strategier för att minimera okulär skada. Vi kan skilja dessa i tre huvudkategorier: undvikande av triggers, för att minska exponeringen av den okulära ytan mot sjukdomen; konservativa åtgärder för att minimera skadorna som orsakas av rosacea och lindra aktiva symtom; och terapier för att återställa den skada som redan har inträffat.,
undvikande av Triggers
medan rosacea är ett bestående inflammatoriskt tillstånd, förvärras de Oftalmiska manifestationerna av denna sjukdom ofta av flera triggers. Intag av alkohol, koffein, choklad, ost och specifika läkemedel har alla kopplats till förvärrad rosacea,7 och astringent kutana preparat har rapporterats som möjliga pro-inflammatoriska medel.10,11 slutligen kan långvarig exponering för solljus, extrema väderförhållanden och fysiska och emotionella påfrestningar alla öka huden hos patienter med rosacea.,7 som sådan bör patienterna, efter diagnos, varnas för vikten av dessa utlösare och bör vid behov undvika dem, även om de specifika faktorerna varierar från patient till patient.
konservativa åtgärder
med tanke på sambandet mellan okulär rosacea, meibomian körteldysfunktion (MGD) och okulär ytsjukdom utvecklar 12 patienter med kutana manifestationer av okulär rosacea ofta svår blefarit och efterföljande hornhinnetorrhet och konjunktival irritation., Konventionellt har grunden för vården varit att ta itu med manifestationerna av den underliggande okulära rosacea med ögonlockshygien. Speciellt appliceras varma kompressor på ögonlocken, med avsikt att rensa meibomiankörtlarna, förbättra utflödet av innehållet och stabilisera tårfilmen. Digital massage kan också användas för att befria meibomian körtel innehåll, och ögonlocksskrubbanvänds för att ta bort crusting längs ögonlocken.
medicinsk behandling
medicinsk behandling med topikala medel är indicerad i lindriga fall av okulär rosacea med MGD., För att ta itu med den okulära ytan torrhet inneboende okulär rosacea, konstgjorda tårar och smörjande salvor har använts för att läka defekter i hornhinneepitelet. Dessutom har näringstillskott med fiskolja och linfrö rapporterats för att förbättra symtomen på blefarit och meibomian körtelsjukdom.Dessutom har aktuell cyklosporin rapporterats förbättra okulära ytsjukdomsindexpoäng, hornhinnans färgningsmönster och tårproduktionsnivåer.,14 mer avancerade fall av okulär rosacea kräver i allmänhet oral therapeutics, även om verkningsmekanismerna för många av dessa läkemedel är oklara och ofta ospecifika. Flera belägg har visat ökade nivåer av Demodex Folliculorum på huden hos patienter med rosacea jämfört med normala kontroller. Medan orala antibiotika förblir grunden för vård, omger betydande kontroverser frågan om förbättringen av den okulära ytan beror på de antimikrobiella egenskaperna hos dessa medel (dvs, minskar patogena flora) eller deras antiinflammatoriska och anti-angiogena verktyg. I båda fallen har oral tetracyklin (initierad vid 500 mg, två gånger dagligen i flera veckor och sedan gradvis minskat på ett sätt som titreras till kliniskt svar), oral doxycyklin (100 mg, en eller två gånger dagligen) eller en kombination av en 30 mg dos standard oral doxycyklin och 10 mg oral doxycyklin med fördröjd frisättning alla visat signifikanta fördelar vid behandlingen av denna sjukdom.,9,12,15 emellertid, dessa läkemedel kräver långvarig användning och är förknippade med de standardrisker som är förknippade med långvarig intag av antibiotika (inklusive infektion, multidrogresistens, gastrointestinal nöd, allergi, ljuskänslighet, och andra problem), vilket ökar behovet av mer riktade systemiska terapeutics som kan tolereras under längre perioder.
Laser-och ljusbaserade terapier
Laser-och ljusbaserade terapier har nyligen framkommit som möjliga terapeutiska alternativ vid hantering av kutan rosacea., Med tanke på förmågan att selektivt rikta vaskulära lesioner har dessa modaliteter använts för att hantera flera ansiktsskador med utmärkta resultat. Intense pulsed light (IPL) innebär applicering av icke-koherenta våglängder av ljus till drabbade områden i huden, medan laser ger en enda våglängd på huden. Med antingen modalitet absorberas ljusenergin av oxyhemoglobin och omvandlas till termisk energi, vilket i slutändan resulterar i fotokoagulering, termisk skada och slutligen trombos.,16
Papageorgiou och medförfattare rapporterade dramatiska förbättringar av erytem, ansiktstelangiectasias och klinisk svårighetsgrad efter fyra behandlingar med IPL.17 på samma sätt dokumenterade Schroeter och kollegor betydande, varaktiga minskningar av ansiktstelangiectasias med användning av IPL.18 dessutom, Shim et al. demonstrerade påtagliga förbättringar i livskvaliteten efter behandling med pulsad färglaser.19 icke desto mindre uteslöts behandling av periokulär hud specifikt från dessa studier, vilket gjorde att tillämpligheten av dessa resultat på okulär rosacea var något svår., Förutom den uppenbara risken för att skada näthinnan med hjälp av lasrar eller andra starka ljuskällor, är det oklart om denna behandling skulle påverka meibomian körtel funktion eller bara minska omfattningen av erytem utan att förhindra skador på hornhinnan. Framtida undersökningar bör undersöka nyttan och säkerheten av dessa insatser vid hanteringen av okulär rosacea.,
kirurgisk terapi
kirurgiska hanteringar i okulär rosacea tenderar att fokusera på att antingen förbättra hälsan hos den okulära ytan och förebygga komplikationer eller insatser för att ta itu med redan existerande, svåra, syn-och globethreatening problem. Visst kan punktal ocklusion användas för att förbättra hornhinnans torrhet.9 ursprungligen beskrivs av Maskin, intraductal meibomian körtel sondering öppnar manuellt de Ärrade körtel öppningar, vilket underlättar utflödet av innehållet och stabilisera tårfilmen.,20 i en färsk rapport dokumenterades signifikanta förbättringar av okular ytbehandlingssjukdomspoäng med användning av denna teknik hos okulära rosacea-patienter,21 Även om de långsiktiga konsekvenserna av denna modalitet fortfarande är okända. För att ta itu med befintliga komplikationer av okulär rosacea kan chalazia dräneras på standard sätt.9 Allvarlig okulär ytsjukdom som kompliceras av hornhinneförtunning kan kräva vävnadslim, fostermembrantransplantationer och konjunktivalflikar,9 medan penetrerande eller lamellära keratoplastier kan användas för att reparera hornhinnans perforeringar.,7
framtida riktade behandlingar-översätta grundvetenskap till terapi
för närvarande är okulär rosacea en obotlig sjukdom, och trots den gemensamma karaktären av denna sjukdom är våra behandlingsalternativ begränsade och ofta ineffektiva. Faktum är att de ovannämnda potentiella terapierna i allmänhet kompliceras av indirekta verkningsmekanismer (dvs. de osäkra effekterna av antibiotika på okulär rosacea) som försöker förbättra den okulära ytan eller direkt interferens med redan existerande vävnadsskada (dvs., sondering att reparera ärr körtlar, penetrerande keratoplasty att ta itu med skadade hornhinnor, etc.) Tyvärr misslyckas båda varianterna av terapeutiska ingrepp med att ta itu med de inneboende immunologiska och molekylärbiologiska aberrancierna som i slutändan resulterar i okulär rosacea och istället bara tjänar till att maskera dem. Men eftersom vår kunskap om de mekanismer som rosacea uppstår ökar kan befintliga mediciner användas i nya Mode och nya medel kan utformas för att ge mycket selektiva, riktade terapier för denna sjukdom.,
rosacea har förvisso förknippats med ökade nivåer av kutana mikroorganismer.22 flera undersökningar har utforskat immunologiska aberrancies som kan styra värd svar på stimulans av polymikrobiell invasion. Specifikt identifierade Yamasaki och medförfattare förhöjda nivåer av en familj av polypeptider som är specifika för leukocytlysosomer i kutan biopsier av rosacea.På samma sätt visade en efterföljande serie experiment en anrikning av toll-like receptor-2 i hudbiopsier av rosacea-patienter.,24 de avgiftsliknande receptorerna är en familj av membranspännande proteiner som ger övervakning mot vävnadsskador och invaderande patogener och, vid upptäckt, initiera och samordna svar för att rensa dessa patogener och/eller reparera vävnaden.25 dessutom rapporterade Casas och kollegor ökat uttryck av gener som kodar för interleukin-8 och-1b, tumörnekrosfaktor-a och inflammasomrelaterade gener (NALP-3 och CASP-1)26 i huden hos rosacea-patienter jämfört med normala kontroller., Selektiv interferens eller manipulation av dessa receptorer, polypeptider och molekyler kan representera nya mekanismer för att minska den patologiska inflammationen i samband med rosacea. Icke desto mindre var den okulära varianten av denna sjukdom selektivt utesluten från dessa studier, vilket komplicerar tillämpligheten av dessa fascinerande resultat för hanteringen av rosaceas Oftalmiska manifestationer.
flera studier har fokuserat på den inflammatoriska miljön i tårfilmen. Specifikt, Barton et al., rapporterade anrikningar av interleukin-1a, normala nivåer av epidermal tillväxtfaktor, och frånvaron av tumör nekrosisfactor – a i tårfilmen av okulära rosacea patienter.27 Afonso och coauthors noterade att de berikade nivåerna av gelatinas B i tårfilmen av okulära rosacea-patienter korrelerade med förhöjningar i interleukin-1.28 dessa molekylära abnormiteter tyder på att fokal modulering av dessa proteiner kan vara en viktig behandlingsstrategi för att lindra de inflammatoriska förändringarna av okulär rosacea., Okulär rosacea är dock en kutan sjukdom med oftalmiska manifestationer; tårfilmen anses bäst som en manifestation av denna sjukdom, vilket innebär att tårbaserade molekylära förändringar kanske inte återspeglar de immunologiska förändringar som i slutändan resulterar i de kliniska manifestationerna av okulär rosacea. Dessutom är inflammation en komplex sjukdom som involverar flera molekyler, och hittills har endast några enskilda medlare studerats. För att ta itu med dessa problem undersökte vi nyligen de kutana molekylära förändringarna av denna sjukdom., Specifikt analyserade vi koncentrationen av 48 enskilda cytokiner, kemokiner och vaskulära markörer i kutana biopsier som tagits från patienter med okulär rosacea och från normala kontroller. Vi identifierade fem molekyler som berikats i okulär rosacea jämfört med normala kontroller: interleukin-1b och -16, stamcellsfaktor, monocyt kemotaktiskt protein-1 och monokin inducerad av interferon-gamma.,29 viktigt är att observationen att det inte fanns några statistiskt signifikanta skillnader mellan de två grupperna för den överväldigande majoriteten av de molekyler som vi studerade tyder på att rosacea inducerar selektiva förändringar i de drabbade dermis., Mot bakgrund av det faktum att dessa molekyler berikades (medan majoriteten förblev jämförbar med de nivåer som finns i normal hud) kan biologiska medel som stör dessa speciella molekyler ge selektiv undertryckning av inflammationen i samband med okulär rosacea på ett mycket målinriktat sätt som endast ger minimal störning av normal kutan immunologi och funktion.
trots dessa lovande resultat gav denna undersökning några överraskande resultat., Medan rosacea är förknippat med vaskulär hyperreaktivitet,30 visade vår undersökning av molekylärbiologin av denna sjukdom inte någon anrikning av vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF) och argumenterade mot en ökad angiogenes. Istället var det observerade cytokinmönstret identifierat i okulär rosacea starkt tydande på ett medfödd immunsvar. Kännetecknet för detta svar är den ovan nämnda avgiftsliknande receptorn, som tjänar till att skydda mot infektion., Denna aspekt av immunologi ger i huvudsak övervakning mot invaderande patogener och / eller vävnadsskada och, vid stimulering, resulterar i ett icke-specifikt svar på tydliga invaderare. Vi hypoteser således att de vaskulära abnormiteterna som är inneboende för okulär rosacea måste ske genom VEGF-oberoende mekanismer, och att det skulle leda till vaskulär aktivering som svar på den medfödda immunitetsreaktionen., Som ett resultat utförde vi immunhistokemisk färgning för toll-liknande receptor-4, CD31 (en markör för alla blodkärl), intercellulär vidhäftningsmolekyl-1 (en markör för endotelial aktivering), CD105 (en markör för angiogenes och remodeling), integrin-β3 (signaleringscell vidhäftningsmolekyl uppreglerad i angiogena kärl) i kutana biopsier av okulär rosacea och normala ögonlock. Det totala antalet fartyg skilde sig inte mellan de två grupperna, vilket tyder på att angiogenes inte är ett kännetecken för rosacea., Vi identifierade statistiskt signifikanta anrikningar av intercellulär-adhesion molekyl – 1 och CD105 positiva arterioler i biopsier av okulära rosacea patienter. Dessutom korrelerade nivån av toll-liknande receptor-4 med varje vaskulär markör på ett statistiskt signifikant sätt.31 Interferens med dessa vaskulära proteiner har uppstått för terapeutiska ändamål i andra sjukdomstillstånd, 32-35 vilket tyder på att redan existerande läkemedel kan användas på nya sätt för att ta itu med vaskulära abnormiteter hos okulär rosacea., På samma sätt har modulering av avgiftsliknande receptorer använts för andra sjukdomar,35 och kan ändras för att hantera denna sjukdom.
eftersom vår kunskap om de cellulära och molekylära biologiska mekanismer som styr de kliniska manifestationerna av okulär rosacea expanderar, kommer nya terapeutiska medel optimalt att ge mycket selektiva behandlingar för denna sjukdom med färre biverkningar., Helst undersökningar av denna sjukdom kommer att inleda en tid av insatser som behandlar de inneboende biokemiska aberrancies som i slutändan leder till den effekt som denna sjukdom har på den okulära ytan, i motsats till att helt enkelt kamouflera dem. Följaktligen kommer det stora antalet patienter som lider av okulär rosacea förhoppningsvis att uppleva lättnad från dess potentiellt allvarliga konsekvenser.