OMIM Entry – # 194190 – WOLF-HIRSCHHORN syndrom; WHS

TEXT

ett taltecken ( # ) används med denna post eftersom Wolf-Hirschhorn syndrom (WHS) är ett sammanhängande genborttagningssyndrom associerat med en hemizygot radering av kromosom 4p16.3.,

Wolf-Hirschhorn syndrom är ett medfödd missbildningssyndrom som kännetecknas av pre – och postnatal tillväxtbrist, utvecklingsstörning av varierande grad, karakteristiska kraniofaciala egenskaper (”grekisk krigarhjälm” utseende av näsan, hög panna, framträdande glabella, hypertelorism, högbågade ögonbryn, utskjutande ögon, epicanthala veck, kort Filtrum, distinkt mun med nedåtvända hörn och mikrognathia), och en krampanfall (battaglia et al., 2008).,

Wolf-Hirschhorn syndrom kännetecknas av svår tillväxthämning och mental defekt, mikrocefali, ”grekisk hjälm” facies, och stängnings defekter (läpp eller gom, coloboma i ögat, och hjärt septal defekter) (Hirschhorn et al., 1965; Wolf et al., 1965).

i 2 utvecklingsstörda systrar och 2 andra orelaterade patienter (1 man, 1 kvinna), Pitt et al. (1984) rapporterade ett till synes distinkt syndrom: intrauterin tillväxthämning med efterföljande dvärgism och ovanliga, karakteristiska facies., Kort överläpp, framträdande och sneda ögon, telecanthus, bred mun och mikrocefali beskrevs. Donnai (1986) och Oorthuys och Bleeker-Wagemakers (1989) beskrivs enda liknande fall. Lizcano-Gil et al. (1995) beskrev ett liknande fall av vad som då kallades ” Pitt-Rogers-Danks syndrom (PRDS)” eller ”Pitt syndrom” med den ytterligare egenskapen hos optisk atrofi. Fadern var 37 år gammal, vilket föranledde Lizcano-Gil et al. (1995) att föreslå Ny dominerande mutation med Fader ålderseffekt. Clemens et al., (1995, 1996) beskrev en patient som trodde att ha Pitt-syndrom i vilken fluorescens in situ hybridiseringsanalys med hjälp av d4s96-sonden specifik för WHS-regionen vid 4p16. 3 avslöjade mikrodeletion i 20 av 20 metafasceller testade. Donnai (1996) och Lindeman-Kusse et al. (1996) fann också mikrodeletioner av 4p16. 3 hos 4 patienter som tidigare diagnostiserats med Pitt syndrom. Dessutom rapporterade 2 systrar ursprungligen av Pitt et al. (1984) visade att 46,XX,-4 +der 4 t(4;8)(p16.3;m23.1) pat. Även om Donnai (1996) och Zollino et al., (1996) noterade att 4P-deletioner inte hade visats i alla fall av Pitt-syndrom, var möjligheten att dessa fall hade små deletioner inom den kritiska WHS-regionen.

Wittwer et al. (1996) rapporterade en familj där 3 män Relaterade som kusiner genom carrier sisters ansågs ha ett nytt X-länkat mental retardationssyndrom., Typiska funktioner inkluderar prenatal och svår postnatal tillväxthämning, blindhet på grund av mikroftalmi eller optisk atrofi, måttlig till svår hörselnedsättning, dysmorfa egenskaper, epilepsi och svår mental retardation med frånvaro av tal. Urogenitala anomalier, malrotation av tarmen och onormal segmentering av lungorna observerades också. Wieland et al. (2003) restuderade denna familj och drog slutsatsen att det också fanns typiska skelettförändringar. I 1 patient visade radiografisk undersökning dysplastiska lesioner i proximala lårben och ryggkotorna., Dessa lesioner var progressiva och antogs vara närvarande hos en annan patient eftersom osteokondromliknande förändringar nämndes i kliniska rapporter. Patienterna uppnådde aldrig promenader. De hade också vitt hår i tidig barndom, vilket kontrasterade med deras släkts Hårfärg. Haplotype analys och undersökning med mikrosatellit och EST markörer föreslog en sjukdom locus i en region av Xp22, men inga bevis för radering som tyder på en sammanhängande gen radering syndrom hittades., I en klinisk och genetisk omvärdering av de 2 levande drabbade sibs i denna familj, Wieland et al. (2014) drog slutsatsen att sjukdomen, tidigare kallad Wittwer syndrom, är en variant av Wolf-Hirschhorn syndrom (se cytogenetik).

Kant et al. (1997) studerade patienterna med Pitt syndrom rapporterat av Lindeman-Kusse et al. (1996) och Oorthuys och Bleeker-Wagemakers (1989), samt en extra patient. De visade att det i varje enskilt fall fanns en strykning av 4p16 som överlappade och sträckte sig bortom WHS kritiska regionen i varje riktning., Den minsta borttagna regionen hos dessa 4 patienter förlängdes från d4s126 till telomeren, med den största borttagningen från d4s394 till telomeren. Som ett resultat av deras studie, Kant et al. (1997) ansåg det troligt att syndromen Pitt och Wolf-Hirschhorn härrör från radering i samma region av 4p16.

Wright et al. (1998) kom fram till en liknande slutsats från analysen av en patient med WHS och 2 patienter med PRDS. De analyserade patienter på molekylär nivå, med hjälp av en serie av cosmids över 4,5 Mb regionen 4p16.3., De fann att de molekylära defekterna i samband med de 2 syndromen visar stor överlappning. De drog slutsatsen att de två villkoren är resultatet av frånvaron av liknande, om inte identiska, genetiska segment och föreslog att de kliniska skillnaderna som observerats mellan dem sannolikt är resultatet av allel variation i den återstående homolog. Battaglia och Carey (1998) hävdade också att Pitt-Rogers-Danks syndrom i huvudsak är detsamma som Wolf-Hirschhorn syndrom, dvs ett 4P-deletionssyndrom. Wright m. fl., (1999) försvarade vidare slutsatsen att WHS och PRDS representerar klinisk variation av en enda sjukdom. De drog slutsatsen att WHS och PRDS inte längre bör betraktas separat utan i stället kallas WHS (det ursprungliga namnet). Prognosen för patienter kommer att bestämmas av intervallet och svårighetsgraden av symtom som finns i de enskilda fallen.

Battaglia et al. (1999) utvärderade 15 patienter med 4P – syndromet (12 kvinnor, 3 män) i 3 centra. Uppföljning som spänner över 16 år uppnåddes i 4 av fallen., Tretton fall upptäcktes av cytogenetik (regelbunden g-banding i 10; högupplöst banding i 3), medan de återstående 2 krävde fluorescens i situ-hybridisering. Av de 15 patienterna hade 5 (33, 3%) hjärtskador; 7 (47%) hade orofacial klyftor; 13 (87%) hade en krampstörning som tenderade att försvinna med åldern; och alla 15 hade allvarlig/djup utvecklingsretardation. En italiensk patient hade sensorineural dövhet och 1 Utah patienten hade en höger delad hand defekt., Av anteckningen kunde 2 Utah-patienter gå med stöd (vid 4 respektive 12 års ålder), medan 3 italienska patienter och 1 Utah-patient kunde gå utan hjälp (vid 4, 5, 5 år 9 månader respektive 7 år). Två av de 3 italienska patienterna uppnådde också sfinkterkontroll om dagen. Åtta patienter som fick seriella elektroencefalogramstudier visade ganska distinkta abnormiteter, vanligtvis beskriver anfall. En långsam men konstant utveckling observerades i alla fall under uppföljningsperioden.

Shannon et al., (2001) rapporterade en studie av 159 fall av WHS. Av de 146 fall där det var möjligt att samla status, var 96 levande, 37 hade dött och 13 upptäcktes på prenatala diagnostiska test. Författarna uppskattade en minsta födelseincidens av 1 i 95,896. Den råa spädbarnsdödligheten var 23 av 132 (17%), och under de första 2 åren av livet var dödligheten 28 av 132 (21%). Fall med stora de novo deletioner (proximala till och med P15.2) var mer benägna att ha dött än de med mindre deletioner (odds ratio = 5.7; 95% konfidensintervall 1.7 till 19.9)., En jämförelse av överlevnadskurvorna för de novo deletioner och translokationer visade ingen statistiskt signifikant skillnad. Shannon et al. (2001) drog slutsatsen att dödligheten för WHS var lägre än vad som tidigare rapporterats och att det fanns ett statistiskt signifikant samband mellan raderingsstorlek och total risk för dödsfall i de novo-raderingsfall.

Per telefon undersökning av 27 vuxna med WHS varierar i ålder från 17 till 40 år och deras föräldrar, Worthington et al. (2008) fann att de flesta patienter hade upphörande av anfall i barndomen., Ett anfall hade inte inträffat hos 3 år hos 18 (66%) patienter, och medelåldern för det sista anfallet hos dem som var anfallsfria var 11, 3 år. Dessutom kommenterade många föräldrar att anfall utlöstes av feber. Worthington et al. (2008) noterade att dessa fynd kan ha relevans vid genetisk rådgivning.

Verbrugge et al. (2009) rapporterade 2 orelaterade patienter med genetiskt bekräftade WHS i samband med tillväxthämning, kraniofaciala abnormiteter, hjärtfel och andra anomalier. MRI visade tethered ryggmärg hos båda patienterna., En litteraturgenomgång av 22 rapporter om neuroimaging fynd i WHS indikerade att de vanligaste resultaten var corpus callosum abnormiteter (71%), fokala vita substansen signal abnormiteter (46%), lateral och tredje ventrikelförstoring (42%), vita substansen volymminskningar (42%), och periventrikulära cystor (29%). Periventrikulära cyster var förknippade med det första året av livet, men verkade sedan smälta med de främre hornen under sen spädbarn med utvidgningen av de främre hornen.

Prenatal diagnos

Tachdjian et al., (1992) beskrev prenatal diagnos av 5 fall av WHS studerade på grund av svår intrauterin tillväxthämning detekterad på rutinmässig ultraljud. Vid obduktion visade Foster typiska kraniofacial dysmorfi utan mikrocefali. Större njur hypoplasi var den enda konstanta viscerala anomali. Midline Fusion defekter hittades i alla, allt från mindre avvikelser såsom hårbotten defekt, hypertelorism, pulmonell isomerism, gemensamma tarmkäxet, hypospadier, och sakrala dimple, till gomspalt, corpus callosum agenesis, Ventrikelseptumdefekt, och diafragmabråck., Försenad benålder var närvarande i alla.

den kritiska zonen för utveckling av WHS ligger distal till Huntingtons sjukdomslänkade G8 (D4S10) markör. Även om Gusella et al. (1985) fann uppenbar radering av D4S10 när de testade 7 orelaterade patienter med WHS, McKeown et al. (1987) rapporterade en familj där 2 barn med WHS behöll d4s10-lokusen på den borttagna kromosomen., WHS i de 2 sibs var resultatet av obalanserad segregation av en ömsesidig 4;12 translokation i moderen.

Altherr et al. (1991) beskrev en molekylär deletion i 4p på grund av en subtil, ärftlig translokation mellan kromosomer 4 och 19, vilket ledde till Wolf-Hirschhorn syndrom fenotyp.

Gandelman et al. (1992) beskrev en subtil radering av 4p hos en patient med WHS. Med hjälp av sonder från 4p16. 3 demonstrerade de en radering på cirka 2,5 Mb med brytpunkten belägen ungefär 80 kb distal till D4S43.

i 7 fall av WHS, Quarrell m.fl., (1991) fann att det fanns de novo-radering eller omläggning av 4p; i varje fall hade abnormiteten uppstått på faderns kromosom. En fadersålderseffekt observerades dock inte.

Anvret et al. (1991) rapporterade molekylära studier hos 2 patienter med WHS som visade att den kritiska regionen var inom 4p16.3. Raderingen var av moderligt ursprung hos en patient och av faderligt ursprung i den andra.

Goodship et al., (1992) beskrev en 2-årig tjej som presenterade utvecklingsfördröjning och subtila dysmorfa egenskaper som tyder på Wolf-Hirschhorn syndrom: hypertelorism, framträdande glabella, kort philtrum och karpformad mun. Även om högupplösande kromosomanalys var normal i barnet och i båda föräldrarna, visade molekylär analys att barnet inte hade ärvt en maternell allel av sonder från 4p16. Prenatal diagnos i nästa graviditet visade att fostret återigen inte hade någon maternell allel för sonder kartläggning till 4p16., Fluorescens in situ hybridisering (fisk) i modern visade en submikroskopisk translokation mellan kromosomer 4 och 10.

Estabrooks et al. (1992) rapporterade 2 familjer med en satellit kromosom 4 kort arm. Satelliter och stjälkar uppträder normalt på de korta armarna av akrocentriska kromosomer. Även om satelliter av icke-akrocentriska kromosomer, som förmodligen resulterade i translokation från en akrocentrisk kromosom, hade rapporterats, var detta den första rapporten om involvering av 4p., Av Southern blot-analys och FISK, borttagning av material kartläggning cirka 150 kb från 4pter upptäcktes. I synnerhet var fenotypen normal utan tecken på WHS. Estabrooks et al. (1992) spekulerade att homologi mellan subterminala upprepningssekvenser på 4p och sekvenser på akrocentriska korta armar kan förklara ursprunget till omläggningen.

Thies et al. (1992) rapporterade 3 tydligen de novo radering fall av WHS. Molekylära studier visade att det borttagna segmentet var av faderligt ursprung i 2 och maternell i den andra.

Partington et al., (1997) rapporterade individer från 3 familjer där det fanns en translokation som omfattade 4p16.3. Nio individer hade kliniska egenskaper hos Pitt-syndrom,och en radering av 4p16. 3 visades genom fluorescens in situ hybridiseringsanalys hos alla 8 patienter som studerades så. Elva patienter hade ett ”nytt” syndrom bestående av överväxt med tunga ansiktsdrag och mild till måttlig mental retardation. En duplicering av 4p16. 3 hittades i de 4 studerade ämnena. Partington et al., (1997) föreslog att tillväxtavvikelserna i dessa 2 familjer kunde förklaras av en doseringseffekt av FGFR3-genen (134934), med en enstaka dos som leder till tillväxtfel och en trippeldos till fysisk överväxt.

Wright et al. (1997) presenteras en avskrift karta av WHS kritiska området (WHSCR1), ett cirka 165 kb regionen (ca 2 Mb från telomeren, som definieras av D4S166 och D4S3327) som är gene tät.

Zollino et al. (2003) har föreslagit en ny kritiska området för WHS, en 300 – och 600-kb intervall på 4p16.3 mellan D4S3327 och D4S98-D4S168 (WHSCR2; 1.,9 Mb från telomeren), sammanhängande distalt med WHSCR1 definieras av Wright et al. (1997).

Wieland et al. (2014) omvärderade de 2 levande männen från familjen som rapporterats av Wittwer et al. (1996) och Wieland m.fl. (2003) där 3 män Relaterade som kusiner genom carrier sisters ansågs ha ett nytt X-länkat mental retardation syndrom. Array-baserad molekylär karyotypning avslöjade en kryptisk genomisk omläggning hos båda patienterna som involverar radering av ca 8.4 Mb på 4p16. 3p16. 1 och duplicering av ca 3.9 Mb på 17q25.3., FISH bekräftade matrisresultaten och identifierade derivatkromosomen der(4)t(4;17) hos patienterna och den balanserade translokationen hos båda kvinnliga bärare. Wieland et al. (2014) noterade att de viktigaste egenskaperna hos patienterna mötte beskrivningen av WHS, inklusive variabla ytterligare manifestationer som delvis kan förklaras av storleken på raderingen i 4p16. 3. De drog slutsatsen att sjukdomen i denna familj, tidigare kallad Wittwer syndrom, faller inom det fenotypiska och genotypiska spektrumet av WHS.

Zollino et al., (2000) rapporterade fynden hos 16 WHS-patienter. Hos 11 patienter detekterades hemizygositet av 4p16. 3 genom konventionell prometafas kromosomanalys; hos 4 patienter upptäcktes det av molekylära prober på tydligen normala kromosomer. En patient hade normala kromosomer utan detekterbar molekylär deletion inom WHS-kritiska regionen. I varje patient med en radering visades borttagningen vara terminal av fisk. Den proximala brytpunkten för omarrangemanget fastställdes genom prometafas kromosomanalys i fall med en synlig radering. Brytpunkten var inom 4p16.,1 band i 6 patienter, uppenbarligen sammanfaller med den distala halvan av detta band i 5 patienter. Författarna använde en uppsättning överlappande cosmid-kloner som spänner över 4p16. 3-regionen för att fastställa omfattningen av var och en av de 4 submikroskopiska deletionerna. Variationer hittades i både storleken på deletionerna och positionen för brytpunkterna. Den exakta definitionen av den cytogenetiska defekten möjliggjorde en analys av genotyp / fenotyp korrelationer i WHS, vilket ledde till förslaget om en uppsättning minimala diagnostiska kriterier. Radering av mindre än 3.,5 Mb resulterade i en mild fenotyp, där missbildningar var frånvarande. Frånvaron av en detekterbar molekylär deletion var fortfarande förenlig med diagnosen WHS. Baserat på dessa observationer, en” minimal ” WHS fenotyp utgick, de kliniska manifestationerna av vilka är begränsade till den typiska ansikts utseende, mild mental och tillväxthämning, och medfödd hypotoni.

t(4;8)(p16;p23) translokation, antingen i balanserad eller obalanserad form, har rapporterats flera gånger (Wieczorek et al., 2000). Giglio et al., (2002) ansåg att t(4;8) (p16;p23) translokation kan vara oupptäckt i rutinmässig cytogenetik och föreslog att det kan vara den vanligaste translokationen efter t(11q;22q), vilket är den vanligaste ömsesidiga translokationen hos människor (Kurahashi et al., 2000; se 609029). Giglio et al. (2002) visade att ämnen med der(4) hade WHS, medan ämnen med der (8) visade ett mildare spektrum av dysmorfa egenskaper. Två par av de många olfaktoriska receptorn (eller) genkluster ligger nära varandra, på både 4p16 och 8p23. Giglio et al., (2001) visade att en inversionspolymorfism i eller-regionen vid 8p23 spelar en avgörande roll vid generering av kromosomala obalanser genom ovanliga meiotiska utbyten. Deras resultat föranledde Giglio et al. (2002) för att undersöka om eller relaterade inversion polymorfismer vid 4p16 och 8p23 också kan vara inblandade i ursprunget till t(4;8) (p16;P23) translokation. I 7 ämnen (5 av dem representerade de novo fall och var av moderns ursprung), inklusive individer med obalanserade och balanserade translokationer, Giglio et al., (2002) visade att brytpunkter föll inom 4P och 8p eller genkluster. FISKFÖRSÖK med bakteriella artificiella kromosom (BAC) sonder detekterade heterozygot submikroskopiska inversioner av både 4P och 8p regioner i alla 5 mödrar till de novo försökspersoner. Heterozygot inversioner på 4p16 och 8p23 detekterades hos 12,5% respektive 26% av kontrollpersonerna, medan 2,5% av dem gjordes som dubbelt heterozygot.

för att definiera den distinkta WHS-fenotypen och för att kartlägga dess specifika kliniska manifestationer, Zollino et al. (2003) studerade totalt 8 patienter med en 4p16.,3 mikrodeletion. Omfattningen av varje radering grundades av FISK, med en cosmid contig som spänner över hela det genetiska området från MSX1 (142983) i distala halvan av 4p16.1 till subtelomeric locus D4S3359. Deletionerna var 1,9-3,5 Mb, och alla var terminala. Alla patienter som presenterades med en mild fenotyp, där stora missbildningar vanligtvis var frånvarande. Huvudomfång var normalt för höjd hos de 2 patienterna med de minsta deletionerna (1,9 och 2,2 Mb). Den dittills hade accepterat WHS kritiska området, 165 kb intervall på 4p16.3 definitionen av loci D4S166 och D4S3327 (Wright et al.,, 1997) var helt bevarad i patienten med 1,9-Mb-raderingen, trots en typisk WHS-fenotyp. Raderingen i denna patient sträckte sig över kromosomområdet från d4s3327 till telomeren. Kliniskt definierades den distinkta WHS-fenotypen av närvaron av typiskt ansiktsutseende, mental retardation, tillväxtfördröjning, medfödd hypotoni och anfall. Dessa tecken representerar de minimala diagnostiska kriterierna för WHS. Denna grundläggande fenotyp hittades av Zollino et al. (2003) för att kartlägga distal till den kritiska regionen accepterad vid den tiden. Zollino et al., (2003) har föreslagit en ny kritiska området för WHS, som de särskilt WHSCR2, som en 300 – och 600-kb intervall på 4p16.3 mellan D4S3327 och D4S98-D4S168, sammanhängande distalt med WHSCR definieras av Wright et al. (1997). Bland de kandidatgener som redan beskrivits för WHS ansåg författarna LETM1 (604407) sannolikt att vara patogenetiskt involverade i anfall. På grundval av genotyp-fenotyp korrelationsanalys rekommenderade de att dela WHS-fenotypen i 2 distinkta kliniska enheter, en” klassisk ”och en” mild ” form.

Nieminen et al., (2003) undersökte dentitionen och närvaron av MSX1-genen (HOX7) (142983) hos 8 finska patienter med abnormiteter på 4p, inklusive 7 med WHS. Fem av WHS-patienterna presenterade agenes av flera tänder, vilket tyder på att oligodontia kan vara en vanlig, men tidigare inte väldokumenterad, egenskap hos WHS. Genom FISKANALYS saknade de 5 patienterna med oligodontia 1 kopia av MSX1, medan de andra 3 hade båda kopiorna. En av patienterna i den senare gruppen var den enda som hade gomspalt. Nieminen m. fl., (2003) drog slutsatsen att haploineffektiviteten för MSX1 fungerar som en mekanism som orsakar selektiv tand agenes men i sig är inte tillräcklig för att orsaka orala klyftor.

Van Buggenhout et al. (2004) rapporterade 6 patienter med små deletioner av kromosom 4p som täcker eller flankerar WHS-kritiska regionen, varav 5 presenterade milda fenotypiska egenskaper hos WHS. Två patienter med små interstitiella deletioner möjliggjorde ytterligare förfining av den fenotypiska kartan över regionen. Dessa analyser pekade hemizygosity av WHSC1 (602952) genen som orsakar de typiska WHS utseende., Resultaten visade att de andra viktiga funktioner (mikrocefali, gomspalt, och mental retardation) förmodligen beror på haploinbrist av mer än 1 gen i regionen och är således sant sammanhängande gensyndrom fenotyper. Brytpunkterna i de 3 terminal deletioner som identifierats i denna studie sammanföll med luckor i det mänskliga genomet utkast sekvens. Van Buggenhout et al., (2004) visade att 1 av dessa luckor innehåller ett olfaktoriskt receptorgenkluster, vilket tyder på att låga kopieringsrepetitioner inte bara förmedlar ektopiska meiotiska rekombinationer utan också är mottaglighetsställen för terminala deletioner.

Rodriguez et al. (2005) rapporterade en 4-årig tjej med en subtelomerisk radering av 4p16.3 som hade en typisk WHS ansiktsutseende, tillväxt och psykomotorisk fördröjning och 2 episoder av febrila anfall. Fisk visade att 1.,9 Mb borttagning i den här patienten var från markör D4S3327 till dna, och på så sätt stödja de mer distala WHS kritiska området (WHSCR2) som föreslagits av Zollino et al. (2003).

Maas et al. (2008) använde högupplöst array jämförande genomisk hybridisering för att analysera DNA från 21 WHS-patienter med rena 4P-deletioner, inklusive 8 med en cytogenetiskt synlig radering och 13 med en submikroskopisk radering. Åtta patienter hade tidigare rapporterats. Sex hade klassiska terminal 4P deletioner som varierar i storlek från 1,9 till 30 Mb, men 1 patient med milda kliniska egenskaper hade en 1.,4-Mb radering, den minsta någonsin rapporterats. Interstitiell Deletion identifierades hos 4 patienter. Genom jämförelse av fenotyper och deletioner, Maas et al. (2008) placerade generna som orsakar mikrocefali och tillväxthämning mellan 0,3 och 1,4 Mb i 4pter-regionen.

Kerzendorfer et al. (2012) studerade 3 WHS patientcelllinjer med olika deletioner av kromosom 4p16., Cellinjerna visade variabel radering av generna SLBP (602422) och/eller NELFA (606026), beroende på storleken på raderingen, vilket framgår av proteinuttrycksstudier. Båda dessa gener är involverade i histonbiogenes. Alla patientcellinjer visade fördröjd progression från S-fas till m-fas i cellcykeln samt reducerade nivåer av kromatinrelaterade histoner efter DNA-replikation jämfört med wildtypeceller, i överensstämmelse med underexpression av SLBP-och NELFA-generna. Detta var förknippat med ökat uttryck för det icke-kromatin-associerade Histon chaperone H3 (se, t. ex.,, HIST1H3A, 602810). Patientceller visade också defekt DNA-replikation och ökad känslighet för camptothecin, vilket inducerar dubbelsträngade DNA-raster. Resultaten gav en mekanism för förändrad cellcykelprogression och försämrad DNA-replikation som kan bidra till de kliniska egenskaperna hos WHS, såsom tillväxthämning och mikrocefali.

hos möss, homologerna av gener som är involverade i WHS-kartan till kromosom 5 i en region med bevarad synteny med mänsklig 4p16. 3. Naf et al., (2001) genererade och karaktäriserade 5 muslinjer med strålningsinducerade deletioner som spänner över WHSCR-syntenregionen. I likhet med WHS-patienter var dessa djur tillväxtretarderade, mottagliga för anfall och visade mittlinje (gom stängning, svanskinn), kraniofacial och okulära anomalier (colobomer, hornhinnans opacitet). Andra fenotyper inkluderade cerebellär hypoplasi och en förkortad hjärnbark. Uttryck av WHS-liknande egenskaper var variabel och påverkad av stambakgrund och raderingsstorlek.

Nimura et al., (2009) visade att H3k36me3-specifika histonmetyltransferas Whsc1 (602952) fungerar i transkriptionell reglering tillsammans med utvecklingstranskriptionsfaktorer vars defekter överlappar den mänskliga sjukdomen WHS. Nimura et al. (2009) fann att musen Whsc1, 1 av 5 förmodade Mängd2 homologer, regleras H3K36me3 tillsammans euchromatin genom att associera med den typ av cell-specifika transkriptionsfaktorer Sall1 (602218), Sall4 (607343), och Nanog (607937) i embryonala stamceller, och Nkx2-5 (600584) i embryonala hjärtan, som reglerar uttrycket av deras mål gener., Whsc1-bristfälliga möss visade tillväxthämning och olika WHS-liknande midlinefel, inklusive medfödda kardiovaskulära anomalier. Effekterna av Whsc1 haploinbrist ökade i Nkx2-5 heterozygota mutanta hjärtan, vilket indikerar deras funktionella länk. Nimura et al. (2009) föreslog att WHSC1 fungerar tillsammans med utvecklingstranskriptionsfaktorer för att förhindra den olämpliga transkriptionen som kan leda till olika patofysiologier.

McQuibban et al., (2010) identifierat Drosophila gen CG4589 som ortholog av LETM1 (604407), som de anses vara en kandidat genen för kramper ses i WHS. Författarna analyserade effekterna av nedreglering av CG4589-genen, som de döpte om DmLETM1, på mitokondriell funktion In vivo och in vitro. Villkorlig inaktivering av DmLETM1-funktionen i specifika vävnader resulterade i grovbildning av det vuxna ögat, mitokondriell svullnad och utvecklingsletalitet i tredje instar larver, eventuellt resultatet av avreglerad mitofagi., Neuronal-specifik nedreglering av DmLETM1 resulterade i försämring av rörelsebeteendet i flugan och minskad synaptisk neurotransmittorfrisättning. DmLETM1 kompletterade tillväxt och mitokondriell K+/H+ utbyte (KHE) aktivitet i jästbrist för LETM1. Författarna föreslog att DmLETM1 fungerar som en mitokondriell osmoregulator genom sin mitokondriella K+/H + utbytesaktivitet och kan förklara en del av den patofysiologiska WHS-fenotypen.,

de Die-Smulders och Engelen (1996) beskrev en 50-årig kvinna med kyphoscoliosis och typiska kliniska manifestationer av Pitt syndrom som befanns ha duplicering av segmentet 11q22-q23. Andra familjemedlemmar var inte karyotypade.