ortostatisk hypertoni på grund av vaskulär adrenerg överkänslighet

normalt fluktuerar blodtrycket (BP) endast minimalt med posturala förändringar på grund av autoregulatoriska mekanismer.1 en viss ortostatisk ökning av diastoliskt blodtryck inträffar, särskilt hos hypertensiva patienter, och beror på en ökning av vaskulär resistens.2 en delmängd av patienter med essentiell hypertoni har en ökad sympatisk aktivitet.,345

ortostatisk hypotension uppträder vanligen och dess fysiologi har karakteriserats väl,56 men det finns få rapporter om ortostatisk hypertoni. I en grupp av 181 patienter med ortostatisk hypertoni, definierad som en ortostatisk ökning av diastoliskt blodtryck över 90 mm Hg med supin diastoliskt BP under 90 mm Hg, studerades 12; deras ortostatisk hypertoni var relaterad till överdriven venös sammanslagning, vilket resulterade i minskad hjärtproduktion följt av en överdriven ökning av plasmakatekolaminer, vilket ledde till vasokonstriktion.,7 Det finns två rapporter om renal ortostatisk hypertoni relaterad till nefroptos och postural aktivering av renin-angiotensinsystemet.Sapru et al10 rapporterade om en man hos vilken övergående ortostatisk hypotension föregick den ortostatiska ökningen av blodtrycket. Autonom utvärdering visade minskad baroreflex känslighet och en överdriven pressor svar på kall pressor testet och Valsalva fas 2. Kombinerad autonom blockad med propranolol och atropin avskaffade de posturala BP-förändringarna., Dessa data tyder på att det överdrivna pressor-svaret berodde på en ökning av systemisk vaskulär resistens utöver de krav som uppstod vid ett övergående posturalt fall i hjärtproduktionen.

Araki et al11 beskrev en 75-årig kvinna med ortostatisk hypertoni. Hennes utvärdering inkluderade mätningar av plasmareninaktivitet och aldosteron-och noradrenalinnivåer, som var normala och visade ett normalt svar på stående; hon hade också normal hjärtfrekvens och BP-svar på intravenös fenylefrin och Fentolamin, isoproterenol, propranolol och atropin., De drog slutsatsen att hon hade minskat parasympatisk och β-adrenerg ton med ökad β-Och α-adrenerg känslighet.

vi beskriver en patient med normalt liggande BP och märkt ortostatisk hypertoni utan övergående ortostatisk hypotension. Hennes ortostatiska hypertoni verkar vara sekundär mot vaskulär hyperresponsivitet mot endogena pressor stimuli.

fallrapport och metoder

en 44-årig vit kvinna noterades först ha hög BP på en rutinundersökning 14 år före antagning., Efterföljande BP-mätningar togs med patienten i en bakre position och var i ett normalt intervall. Tre år före inträde noterade patienten en gradvis början av trötthet, yrsel, andfåddhet och huvudvärk. Vid denna tidpunkt var hennes sittande BP-värden 180 till 200/100 till 114 mm Hg. Hon behandlades med hydroklortiazid och propranolol, och även om hennes hypertoni var måttligt välkontrollerad klagade hon över bröstsmärta, yrsel och svaghet, vilket krävde att behandlingen avbröts., Hennes utvärdering inkluderade elektrokardiografi och lungskanning, som var normala, och ekokardiogram och hjärtkateterisering, som visade mild mitralklaffprolaps med normala kransartärer, ingen vänster ventrikulär hypertrofi och ingen mitral regurgitation. Löpband motion test var normalt. Hon försökte en mängd olika antihypertensiva medel, inklusive klonidin, prazosin, metoprolol, atenolol, hydralazin och kaptopril, men var och en måste avbrytas som ett resultat av invalidiserande biverkningar. I synnerhet resulterade prazosin i en terapeutisk dos av 2 mg i ett BP på 80/60 mm Hg och nära synkope., Notera är det faktum att patienten hade en historia av intolerans mot over-the-counter” kalla ” mediciner, vilket resulterar i huvudvärk, yrsel, och dimsyn. Urin 4-hydroxi-3-metoximandelsyra och 5-hydroxiindoleättiksyra var normala, och renal arteriografi visade en kraftigt angulerad men inte stenotisk vänster njurartär med en förlängd arteriell fas. Vid denna tidpunkt noterades det först att patientens BP var normalt när hon var liggande men skulle öka till hypertensiva nivåer efter att hon satt upp eller stod., Hon blev antagen till General Clinical Research Center vid San Francisco General Hospital för vidare utvärdering av ortostatisk hypertoni.

hennes historia var unremarkable. Familjehistoria var anmärkningsvärd för en far, mor och son med högt blodtryck och tre föräldraföräldrar med njursjukdom. På läkarundersökning, hennes vikt var 61.4 kg, höjd 165 cm, och BP, 110 till 120/80 till 90 mm Hg, med hjärtfrekvens över 70 slag per minut (bpm) medan ryggläge, och 170 till 180/100 till 110 mm Hg och 85 bpm efter stående. Fundi visade mild arteriolär förträngning., Hjärtprov avslöjade ett S4 och grad 1/6 apikalt systoliskt murmur med intermittent nonejection systoliskt klick. Serumkemister, blodtal, urinanalys, elektrokardiogram och lungröntgen var normala. Sköldkörtelfunktionstest och 24-timmars urin 4-hydroxi-3-metoximandelsyra upprepades och var normala. Urinaldosteronnivåerna var lämpliga för motsvarande 24-timmars urin elektrolyter. Utsöndringen av aldosteron ökade från 29 till 137 till 174 nmol/d, med motsvarande natriumutsöndring i urinen av 124, 10 och mindre än 5 mekv / 24 timmar., Renal ven kateterisering utfördes för mätning av differential renal ven renin aktivitet i liggande och upprätt (45°) positioner. Postural förändring framkallade den typiska ökningen av BP och hjärtfrekvens från 144/90 mm Hg och 64 bpm till 174/118 mm Hg och 100 bpm. Reninnivåerna var normala och visade ingen lateralisering som svar på positionsförändringen.

Infusionsstudier

för att avgöra om patienten hade en ökad respons på katekolaminer, studerade vi pressor svar på noradrenalin med patienten i ryggläge., Norepinefrin infunderades med en hastighet av 5, 10, 25, 50 och 100 ng/kg per minut i 10 minuter vardera, och BP-nivåer registrerades. Pressordosen bestämdes som infusionshastigheten för norepinefrin som krävs för att producera en 30% ökning av systoliskt BP. Med patientens ryggläge infunderades angiotensin II (Ang II) med en hastighet av 0, 05, 0, 1, 0, 2, 0, 5 och 1, 0 ng/kg per minut i 6 minuter vardera. Pressordosen beräknades som mängden Ang II som krävs för att producera en ökning av diastoliskt BP på 20 mm Hg. β-adrenerg responsivitet studerades genom snabba intravenösa injektioner av 0, 1, 0, 2, 0, 4, 0.,8, och 1,6 µg isoproterenol. β-adrenerg känslighet uttrycktes som den dos som krävs för att öka hjärtfrekvensen med 25 bpm.

farmakologiska Blockadstudier

för att bedöma rollen av angiotensin I det posturala BP-svaret infunderade vi saralasin (Ang II) vid 0,04 och 10 µg/kg per minut med patienten i liggande och stående positioner. Intravenösa injektioner av 4 och 8 µg/kg Fentolamin, 0,15 mg/kg propranolol och 8 och 17 µg/kg atropin administrerades med patienten liggande och sittande. BP och hjärtfrekvens registrerades före och efter varje injektion.,

Baroreceptorreflexstudier

under hjärtkateterisering administrerades bolusinjektioner av 10 och 20 µg fenylefrin och 20, 40, 80 och 150 µg nitroglycerin med patientens rygg. Systoliskt blodtryck från injektionstiden till den högsta eller lägsta nivån efter injektionen ritades mot rr-intervallet efter det. Baroreceptor känslighet uttrycktes som en förändring i rr-intervall (millisekunder) över förändringen i systoliskt BP (millimeter kvicksilver). Pressor känslighet definierades som en förändring i systoliskt blodtryck per 100 µg fenylefrin., Fysiologiska studier under hjärtkateterisering inkluderade carotid sinusmassage, fördröjd handgrip, Valsalva manöver och cykelövning i liggande och sittande positioner. Tre till 4 minuter var tillåtna mellan testen för att tillåta BP och hjärtfrekvens att återgå till baslinjen.

resultat

BP-svar på Postural förändring

BP-mätningar registrerades kontinuerligt av en intraarteriell kateter. Ett typiskt BP-svar på positionell förändring var från 140/80 bakre till 190/110 sittande till 205/120 mm Hg stående., BP-ökningen inträffade omedelbart efter positionsförändring, utan någon initial minskning av BP. Trycket plateaued på mindre än en minut och kvarstod så länge upprätt hållning upprätthölls. Hemodynamiska studier som utförts under hjärtkateterisering motsvarande BP mätningar visade ingen signifikant förändring i hjärtminutvolym, med en ökning av systemisk vaskulär resistens med postural förändring (Tabell 1). Ingen övergående sänkning av blodtrycket eller hjärtminutvolymen observerades., Dessa data tyder på att postural hypertoni producerades genom en primär ökning av systemisk vaskulär resistens och inte var ett svar på en övergående minskning av hjärtminutvolymen.

katekolamin svar på Postural förändring

för att undersöka möjligheten av överdriven katekolaminfrisättning som orsak till högt blodtryck mätte vi venösa plasmanivåer av noradrenalin och epinefrin., Nivåerna var inom ett normalt område och visade en lämplig ökning när patienten stod: med patienten i vila i viloläge i 30 minuter och stod i 5 och 10 minuter var noradrenalinnivåerna 0,96, 1,60 och 1,59 nmol/l (164, 272 och 270 pg/mL; normalt i vila, 0,66 till 3,88 nmol/L) respektive epinefrinnivåerna var 71, 76 och 49 pmol/L (13, 14 och 9 pg/mL; normalt i vila, <272 pmol/l). Urin 24-timmars katekolaminnivåer var också inom ett lågt normalområde: norepinefrin, 295 nmol (50 µg); epinefrin, 8.,7 nmol (1,6 µg); normetanefrin, 1,5 µmol (285 µg); och metanefrin, 0,6 µmol (114 µg).

Infusionsstudier

pressordosen av norepinefrin som krävs för att höja patientens systoliska BP med 20 mm Hg var 10 ng/kg per minut, medan hos friska individer är den önskade dosen 140 ng/kg per minut och hos hypertensiva patienter är dosen 87 ng / kg per minut.1213 den dos som krävs för att höja blodtrycket med 30% var 22 ng/kg per minut, med dosen för friska försökspersoner 251 ng/kg per minut.,14 således hade vår patient en pressor känslighet för noradrenalin 11 till 14 gånger den normala. Pressordosen av Ang II, beräknad som mängden Ang II som krävs för att producera en ökning av diastoliskt BP på 20 mm Hg, var 0,35 ng/kg per minut. Den rapporterade genomsnittliga pressordosen för friska försökspersoner är 7, 4 till 9, 1 ng/kg per minut.1516 Vår patient hade en 20-faldig ökning i pressor känslighet för Ang II. Hennes isoproterenol känslighet var 1.14 µg, vilket är inom det normala intervallet.,1718

farmakologiska Blockadstudier

medan liggande, patienten uppvisade en mild pressor svar på 10 µg/kg per minut saralasin. Vid stående var emellertid hennes hypertensiva svar inte avtrubbat (BP och hjärtfrekvens förändrad från 144/98 mm Hg och 60 bpm till 176/122 mm Hg och 84 bpm). Detta fynd tyder på att ortostatisk hypertoni hos denna patient inte var renin-angiotensinberoende. Intravenös injektion av 4 µg/kg Fentolamin sänkte hennes BP från 170/95 till 155/85 mm Hg och ökade hennes hjärtfrekvens från 96 till 108 bpm., En dos av 8 µg / kg orsakade ett mer dramatiskt fall i BP, från 145/80 till 115/75 mm Hg och utfälld bröstsmärta. Administrering av 0, 15 µg/kg propranolol IV störde inte det posturala hypertensiva svaret men minskade hjärtfrekvensen på lämpligt sätt från 108 till 84 slag per minut när patienten var liggande och till 70 slag per minut när han satt. Efterföljande atropininjektion av 8 och 17 µg/kg resulterade i takykardi, mild supinhöjning av BP och avtrubbning av det posturala hypertensiva svaret (145/85 mm Hg, 68 bpm vid baslinjen; 159/90 mm Hg, 90 bpm efter atropin; 155/90 mm Hg, 100 bpm efter stående).,

Baroreceptorreflexstudier

injektion av 20 µg fenylefrin resulterade i ett baroreflex känslighetsindex på 5,82 ms / mm Hg. De rapporterade värdena för normotensiva kontrollpersoner är 9,9±5,4 och 13,2±8,1 ms / mm Hg1920 och för hypertensiva patienter är 7,37±5,05 ms / mm Hg. Injektion av 40 och 80 µg nitroglycerin resulterade i baroreflex-index på 3,9 och 3,3 ms / mm Hg, liknande de värden som hittades hos hypertensiva patienter (3,7 ms/mm Hg) och lägre än de som sågs hos friska kontrollpersoner (8,4 ms/mm Hg).,20 pressor känslighet för fenylefrin, definieras som den förändring i systoliskt BP per 100 µg av läkemedel, var 360 mm Hg, vilket är 22 gånger normotensive ämnen (17 mm Hg) och 10 gånger hypertensiva patienter (36 mm Hg).Depressionssvaret efter 80 µg nitroglycerin var tre gånger större än hos normotensiva kontrollpersoner (25 mm Hg) och hypertensiva patienter (36 mm Hg).20 Det fanns inget svar på carotid sinus massage med patienten liggande eller sittande.,

Supine Valsalva manöver resulterade i en normal minskning av BP från 145/80 till 115/100 mm Hg följt av en lämplig överskridande efter frisättning (190/100 mm Hg, Tabell 2). Motsvarande hjärtfrekvens var 84, 120 respektive 72 slag / minut. När Valsalva-manövern gjordes med patientens sittande, sjönk BP från 165/70 till 100/80 mm Hg och ökade till 205/90 mm Hg efter frisättning. Samtidiga förändringar i hjärtfrekvensen var 72, 108 respektive 96 slag / minut. Reflexhjärtmattningen var lämplig medan patienten var liggande men blev trubbig när hon satt., Också, medel arteriell BP föll under belastning i sittande men inte liggande läge.

Övningssvar

fördröjd handgripsövning ökade BP från 140/75 till 160/90 mm Hg och hjärtfrekvens från 75 till 90 bpm medan patienten var liggande och från 135/75 till 195/102 mm Hg och 84 till 102 bpm medan han satt (Tabell 2). Liggande cykel träning resulterat i en ökning av BP från 145/85 att 185/100 mm Hg, en ökning i hjärtfrekvens från 80 till 114 bpm, en ökning av hjärtminutvolymen från 6,2 till 10,1 L/min, och en minskning av systemisk vaskulär resistens index från 1329 att 887 dyne·s/cm5 (Tabell 3)., Upprätt cykel motion resulterade i en nedgång i diastoliskt blodtryck och mindre av en ökning av systoliskt blodtryck (160/90 till 175/80 mm Hg), en ökning av hjärtminutvolym från 5,2 till 10,1 l / min, och en minskning av systemisk vaskulär resistens från 1692 till 871 dyne * s / cm5.

farmakologiska studier

en mängd olika terapeutiska medel gavs till patienten, och även om de flesta lyckades lindra det posturala hypertensiva svaret, måste de avbrytas efter oförmögna biverkningar (Tabell 4). Särskilt även små doser av α-blockerare, såsom 2.,5 µg prazosin var 3 till 4 dagar, var effektiva för att avskaffa postural hypertoni men gav oacceptabla biverkningar av yrsel, trötthet och huvudvärk.

diskussion

ortostatisk hypertoni har beskrivits hos patienter med nefroptosis89 och hos patienter med överdriven venös sammanslagning och minskning av hjärtminutvolym eller med initial ortostatisk hypotension.710 det finns en rapport från en patient i vilken mekanismen för ortostatisk hypertoni verkar vara både α-Och β-adrenerg överkänslighet.,11 vår patient hade inte ens en övergående minskning av BP eller hjärtminutvolym på stående, vilket framgår av kontinuerlig intraarteriell BP-övervakning. Mekanismen för ortostatisk hypotension hos vår patient verkade vara en utsökt överkänslig vaskulär lyhördhet mot endogena vasokonstriktorer. Detta framgår av en ökad pressor känslighet för noradrenalin och fenylefrin samt Ang II, medan plasma och urin katekolamin nivåer var normala. Känslighet för endogena vasokonstriktorer föreslogs av en markant ortostatisk ökning av systemiskt vaskulärt motstånd., Tillbakadragandet av vagalton på antagandet av upprätt läge tycktes också spela en roll, eftersom dess blockad med atropin (med en resulterande ökning av bakre BP) avskaffade det ortostatiska hypertensitetsreaktionen. Intressant, under träning i upprätt läge, fanns det ingen hypertoni, förmodligen för att vasodilatation i skelettmuskulaturen och den efterföljande nedgången i systemisk vaskulär resistans var tillräcklig för att förhindra ökningen av BP. Hennes utsökta känslighet för mycket små doser av a-blockerare som prazosin stöder den föreslagna mekanismen för hennes ortostatiska hypertoni., Även om patienten uppvisade överkänslighet mot Ang II, verkade renin-angiotensinsystemet inte spela någon viktig roll i sin hypertoni eftersom saralasin inte kunde dämpa det ortostatiska hypertensiva svaret och differential renin-nivåerna i njurvenen var normala, med lämpliga svar på positionsförändring.

överdrivna svar på katekolaminer är välkända hos patienter med autonom misslyckande och tros vara ett resultat av denervation överkänslighet.,521 vissa hypertonipatienter, såväl som normotensiva avkommor av hypertensiva föräldrar, har en ökad känslighet för pressor-medel med normala cirkulerande nivåer av katekolaminer, men ingen ortostatisk ökning av BP har rapporterats i dessa fall.345

vissa kvinnor med mitralklaffprolaps har ökad sympatisk aktivitet, som vanligtvis uppträder som ortostatisk takykardi. I sådana fall finns vanligtvis höga ortostatiska nivåer av katekolaminer med ökad β-känslighet.182324 vår patient hade normala katekolaminnivåer och ökade α – Men Inte β-känslighet., Några av hennes symptom, såsom trötthet, yrsel och bröstsmärta, kan förklaras av mitralklaffprolaps, men det förklarar inte hennes ortostatiska hypertoni. Vår patient hade en minskning av baroreceptorkänsligheten, vilket framgår av ett fenylefrintest och bristen på lämplig pulsreduktion under Frisättningsfasen av Valsalva-manövern. Detta fenomen har också beskrivits hos patienter med högt blodtryck,25 även om det inte är klart om det har en orsakande roll i eller är ett resultat av högt blodtryck., Vid sista undersökningen, trots fortsatt ortostatisk hypertoni, hade patienten inga komplikationer relaterade till okontrollerad hypertoni. De enda ögon-markförändringar var begränsade till mild arteriolär förträngning. På grund av oacceptabla biverkningar minskade patienten ytterligare behandling med sympatolytiska eller vasodilatormedel och behandlades med diuretika som inte på ett adekvat sätt kontrollerade den ortostatiska hypertensionen.

Sammanfattningsvis beskriver vi en patient med markant ortostatisk hypertoni, som verkar förmedlas av vaskulär hyperresponsivitet till sympatisk aktivering., Patientens BP kunde sänkas av någon vasodilator men var särskilt känslig för små doser av a-blockerare. Sänkning av ortostatisk hypertoni tolererades inte väl av patienten och gav symtom som vanligen ses med ortostatisk hypotension, såsom yrsel, huvudvärk och bröstsmärta. Patienten skiljer sig från andra rapporterade fall av ortostatisk hypertoni i litteraturen. Det är viktigt att vara medveten om detta fenomen, eftersom det kan missas om BP endast mäts med patienten i liggande eller sittande läge.,

fotnoter