Oxyhaemoglobin-dissociationskurvan

detta kapitel är mest relevant för avsnitt F7(i) från 2017 CICM: s primära kursplan, som förväntar sig att tentamenskandidaterna ska kunna ”förklara oxyhaemoglobin-dissociationskurvan”. Faktum är att denna exakta fras har dykt upp i fråga 5 från det andra papperet 2015. Från college examinator ”s anmärkningar är det uppenbart att en ritning av kurvan förväntades, med” lämplig nyckel
värdepunkter (P50, venösa och arteriella punkter)”., P50-värdet, positiv kooperativitet och T / R-staterna som förklarar kurvan belönades alla med extra märken.,n av hemoglobin

  • denna kurva beskriver den förändrade affiniteten av hemoglobin för syre som uppstår med ökande PaO2
  • den platta övre platån minskar variabiliteten i blodets syrehalt även med stora förändringar av PaO2
  • den branta nedre delen tillåter ökad frisättning av syre från hemoglobin med endast en liten förändring i PaO2
  • positiv kooperativitet är den främsta orsaken till att detta förhållande inte är linjäritet:
    • hemoglobin är en heterotetramer
    • Den består av fyra underenheter
    • varje underenhet binder syre oberoende.,/li>
    • R (”Relaxed”)-tillståndet är det oxygenerade tillståndet (med 4 O2-molekyler)
    • ett par αβ-subenheter i det fullt oxygenerade r-tillståndet verkar roteras med 15° med avseende på det andra paret av subenheter
    • bindningen av varje syremolekyl förändrar tetramerens tillstånd, vilket ändrar equlibrium-kontant för nästa O2-molekyl för att binda nästa subenhet lättare
  • detta är det sigmoidala förhållandet som beskriver den förändrade affiniteten av hemoglobin för syre under olika fysiologiska förhållanden., Detta kapitel försöker utforska det fascinerande beteendet hos hemoglobin, och att diskutera det i färgglada barnliknande kritdiagram. Av dessa diagram är kanske den viktigaste sigmoidkurvan själv, eftersom det ofta förväntas av tentamenskandidaten att diskutera sitt ”vänsterskifte” och ”rättskifte”, en representation av att ändra hemoglobins affinitet för syre under påverkan av olika förändrade fysiologiska parametrar., P50-värdet som rapporterats av den arteriella blodgasanalysatorn representerar en mittpunkt i denna kurva och ger oss användbar information om denna förändrade affinitet.

    en kort historia av syre-hemoglobin dissociationskurvan

    den ursprungliga 1904-artikeln som beskriver kurvan, översatt för ditt läsglädje, är tillgänglig gratis med tillstånd av University of Delaware., Det skrevs av Christian Bohr själv (av Bohr effekt berömmelse), medförfattare Karl Albert Hasselbalch (ja, att Hasselbalch) och August Krogh som är mest känd för Kroghs princip för den jämförande metoden för biologi. Det är kanske under hans inflytande att utredarna valde att använda hund-och hästblod. Eller kanske i de civiliserade hat-and-coat-dagarna 1904 var tanken på att skörda stora mängder humant blod för forskning på något sätt osmaklig för dessa vetenskapsmän., Visst skulle blodet ha varit friskt, eftersom jag i detta skede inte känner till någon teknik som är tillgänglig för utredarna som skulle ha hållit den flytande under mycket lång tid.

    men låt oss inte avvika längre. Utredarna, beväpnade med en apparat av deras design, producerade ett diagram över syrehalten i blodet vid olika partiella tryck av syre och koldioxid. Detta diagram återges nedan helt oförändrat, av vördnad för dessa grundare, och utan tillstånd från någon som helst.,

    man kan uppskatta från den korta glimten att dessa kurvor mycket nära liknar den moderna representationen av dessa relationer. Trodde att begreppet ”syremättnad” var i detta skede outvecklad, författarna producerade en tabell över sina observationer, som listar ”syreupptag i procent” vid olika partiella tryck av O2 och CO2.

    förhållandet mellan hemoglobinmättnad och det partiella trycket av syre uttrycktes som en ekvation av J. W. Severinghaus 1979 (ja, det Severinghaus)., I detta dokument använde Severinghaus sin ekvation för att beräkna en tabell med värden för en standard humanblod O2-dissociationskurva vid 37 ° C och pH 7.40.

    man skulle bli förvånad över hur svårt denna tabell är att spåra online! Allt man får från Googles sökresultat är någon bastardiserad dissociationskurva bild med några ”värden av intresse” kastas över den, eller något beräknat vid 38°C, eller värre. För att bevara J. W. Severinghaus intellektuella arv, och för att göra det tillgängligt för fysiologientusiasten, reproducerar jag hans data i tabellen nedan.,

    beväpnad med Excel kan man ansluta dessa värden till en grafgenerator och komma fram till den välbekanta syre-hemoglobindissociationskurvan.

    fördelen med Severinghaus-modellen är att den har bekräftats experimentellt: den passar humanbloddata till inom 0,55% av en mättnadsprocentpunkt. Dessutom är det analytiskt inverterbart: man kan använda ekvationen för att beräkna en pO2 från en sO2 och vice versa.,

    dessutom har Dash och Bassingthwaite publicerat en utmärkt artikel i 2010 och presenterar en uppsättning syre-hemoglobin dissociationskurvor ritade med hjälp av en matematisk modell som de har utvecklat. Deras ursprungliga diagram finns här. De har skapat en Java-applet som kör denna modell, tillgänglig från www.physiome.org. – på så sätt kan vem som helst skapa någon form av dissociationskurva, under alla slags förhållanden., Till exempel, efter femton minuter av fiddling runt, kunde jag producera en serie kurvor för att återspegla fyra av de stora influenserna på dissociationskurvans form:

    trots bekvämligheten att kunna generera en kurva för en uppsättning parametrar baseras diagrammen på andra ställen på den här webbplatsen på Severinghaus-data och på Siggaard-Andersen-metoden för att beräkna formen på dissociationskurvan. Den främsta orsaken till att fortsätta med Siggaard-Andersen-metoden är det faktum att radiometern använder den i sina ABG-maskiner., Den andra anledningen är till stor del Historisk, rotad i författarnas första intryck att Dash-Bassingthwaite-modellen producerade felaktiga kurvor. Tidigare revideringar av detta kapitel felaktigt hävdade att vid 0,0 mmol / l av 2,3-DPG ska p50 vara ca 10mmHg, i motsats till det värde som genereras av modellen. Men som ett resultat av en lycklig korrespondens med en av medförfattarna korrigerades denna fråga., Dessutom är en reviderad version av modellen (Dash et al, 2016) nu tillgänglig och ger giltiga resultat även under verkligt rubbade omständigheter (till exempel där pH är över 8.5).

    hur som helst, nu när vi har en uppfattning om hur sigmoidgrafen ser ut, frågar vi: varför kurvor den så?

    begreppet positiv kooperativitet

    hemoglobin är ett heterotetramerprotein. Det består av två α-hemoglobin och två β-hemoglobin subenheter. Varje subenhet binder syre självständigt., Sedan, när en syremolekyl är bunden till den, ökar den oxygenerade subenheten syreaffiniteten hos de tre återstående subenheterna. Detta är positiv kooperativitet: underenheterna ”samarbetar”för att förbättra varandra” s bindning av syre.

    klassiskt har det sagts att hemoglobin finns i två olika tillstånd: R-tillståndet och T-tillståndet. R-tillståndet (”avslappnad”) är den oxygenerade formen; t-tillståndet (”spänd”) är den deoxygenerade formen., Skillnaden mellan de två staterna är en förändring i struktur: ett par αβ-subenheter i det syresatta R-tillståndet verkar roteras med 15° med avseende på det andra paret av subenheter.

    Jag kommer att använda ett public domain diagram av Tpirojsi för att illustrera detta koncept. Det diskuteras i mycket större detalj, och med utmärkta visuella effekter, av David Auble vid denna University of Virginia biochem föreläsningsplats (han använder i sin tur denna utmärkta artikel som referens).,

    diagrammet visar ”Sekventiell” modell av kooperativitet, vilket tyder på att en subenhet av hemoglobin startar en sekvens av konformationsförändringar i de andra underenheterna hemoglobin som ökar deras affinitet för syre, och att detta sker i en sekvens. Den” samordnade ”modellen däremot tyder på att hemoglobin inte kan existera i ett” halvt avslappnat ” tillstånd, och att det vänder snabbt från ett tillstånd till ett annat så snart minst en av haemerna i varje dimerisk subenhet är oxygenerad.,

    uppenbarligen är det faktiska beteendet hos hemoglobinmolekyler en kombination av de två. Både snabb växling och gradvis allosterisk modulering sker samtidigt. Faktum är att ju djupare vi gräver, desto mer hittills osedda komplexitet avslöjar vi, med några förslag som förutom r och T-staterna kan många fler strukturella varianter existera, och för närvarande är det någons gissning om hur de spelar en roll i funktionen av hemoglobin.

    ändå., Även om det i ett helt deoxygenerat tillstånd uppvisar en viss ointresse i syre, blir hemoglobin mer och mer intresserad ju mer syre det binder. Den heterotetramera formen av hemoglobin är därför en idealisk molekyl för syretransport, som uppvisar en låg syreaffinitet i kapillärernas hypoxiska miljö och en hög syreaffinitet i den väloxygenerade lungcirkulationen.

    påverkan av biokemiska och fysiologiska faktorer på kooperativitet

    massor av saker kan påverka den normala kooperativiteten hos hemoglobin-subenheter., Till exempel kan närvaron av en onormal haem-subenhet i tetrameren orsaka förödelse. Närvaron av en järn (Fe3+) subenhet eller en karboxyhaem-subenhet kan onormalt öka affiniteten hos hela molekylen. Den onormala haem är låst i sitt R-tillstånd och kan inte återgå till ett t-tillstånd i närvaro av hypoxi, vilket försämrar normal lossning av syre och orsakar kurvan att flytta till vänster. Däremot kommer en sulfhaemoglobin-subenhet att orsaka motsatt tillståndseffekt och flytta kurvan till höger.,

    mycket av positiv kooperativitet och den resulterande sigmoidformen av dissociationskurvan är skyldig till påverkan av allosteriska effektorer som pH, pCO2, 2,3-DPG och så vidare. Kurvans form i frånvaro av alla allosteriska effektorer är faktiskt en ganska tråkig hyperbolisk.

    viktiga funktioner på syre-hemoglobin dissociationskurvan

    i svaret på Fråga 5 från det andra papperet av 2015 förväntades kandidaterna skissa kurvan med ”lämpliga nyckelvärdespunkter (p50, venösa och arteriella punkter)”. Vad är dessa värdepoäng? Samt., Kort sagt verkar det inte finnas någon stark vetenskaplig definition för någon av dem. Godtyckligt valdes vissa värden längs kurvan av någon för att hjälpa till att diskutera påverkan av allosteriska effektorer på kurvans form.
    således:
    • P50-punkten, som diskuteras i detalj på annat håll, är den PaO2 där hemoglobinet är 50% styrat och motsvarar 24-28 mmHg under normala omständigheter., När de flesta diskuterar en förändring i P50-värdet hänvisar de vanligtvis till ett ”högerskift” eller ” vänsterskift ”
    • ” artärpunkten”sägs motsvara en PaO2 av 100 mmHg av vissa författare (Taneja& Vaughan 2001), vilket skulle ge den en saturaton på 98%. Detta verkar konsekvent i de flesta läroböcker (t.ex. Brandis, Nunn ’ s) men dess ursprung och betydelse är oklara.
    • den ”blandade venösa punkten” nomineras vid en PaO2 av 40 mmHg och representerar syrepartialtrycket och mättnaden av Blandat venöst blod., Det är något lägre än 75%, och-strängt taget – bör inte dras på den normala kurvan, eftersom kurvan för Blandat venöst blod är något rätt-skiftad av Bohr-effekten (Blandat venöst blod är något surt och CO2-rik än arteriellt blod).

    vad är poängen med dessa? Svårt att säga. Liksom p50 kan de arteriella och blandade venösa punkterna användas för att diskutera kurvskift., Förskjutning av endera punkten är konsekvensen av ett skift, även om ingen skulle vara lika känslig som p50 eftersom P50 är där kurvan är brantaste och därför är det den punkt som kommer att flytta mest. Men realistiskt kunde man ha valt någon godtycklig punkt i kurvan för detta ändamål. Därför, för alla avseenden, är den främsta orsaken till dessa punkter att hjälpa CICM examen kandidater rita en snygg sigmoid kurva.

    Lämna ett svar

    Din e-postadress kommer inte publiceras. Obligatoriska fält är märkta *