Anti-mitokondriella autoantikroppar (ama) är en signatur autoantikropp av primär biliär kolangit (PBC), formellt känd som primär biliär cirros (1), och detekteras i sera av 95% av patienterna med PBC, medan knappt finns hos patienter med andra sjukdomar inklusive autoimmuna sjukdomar (2,3). Baserat på denna höga specificitet och känslighet för AMA för diagnos av PBC, kliniska riktlinjer från USA, Europa och Japan är starkt överens med diagnoskriterierna för PBC (4-6)., Namnlösa: diagnosen PBC kan göras om en patient möter minst två av tre föremål; kronisk höjning av kolestatiska enzymer, närvaro av AMA och histologiska fynd som överensstämmer med PBC. Även hos patienter hos vilka AMA inte finns i sera med rutinmetod, såsom indirekt immunofluorescens med användning av råttlever, njure och magvävnad, kan ama detekteras med andra metoder med hög känslighet, såsom ELISA eller immunoblotting med användning av rekombinanta mitokondriella proteiner som antigener (7,8)., Således är detektion av AMA ett robust kännetecken för PBC, och därför är det inte förvånande att forskare frestas att överväga att AMA inte är en enkel biomarkör av PBC men är nära besläktade med sjukdomens etiologi.
AMA är riktade mot mitokondriella proteiner som kallas 2-oxoacid dehydrogenas komplex familj, belägen vid det inre membranet, huvudsakligen bestående av pyruvatdehydrogenas komplex-E2 (PDC-E2), grenad kedja 2-oxosyra dehydrogenas komplex-E2 (BCOADC-E2), och oxoglutarat dehydrogenas-E2 (OGDC-E2) (9,10)., Produktion av AMA indikerar tydligt toleransfördelning mot dessa autoantigener på både B-cell och t-cellnivå. PDC-E2 specifika CD4+ T-celler ackumuleras i levern hos patienter med PBC (11). Vidare detekteras mitokondriella antigenspecifika T-celler hos ama-negativa PBC-patienter, vilket tyder på att nedbrytning av tolerans mot mitokondriella autoantigener är närvarande oberoende av AMA-status (12)., Å andra sidan finns mitokondriella autoantigener överallt över hela kroppen och är dolda i cellmembran, medan det är välkänt att små till medelstora biliära epitelceller (BECs) uteslutande skadas av autoimmuna reaktioner i PBC. Varför är B-och T-celler specifikt inriktade på mitokondriella antigener ansvariga för gallkanalskada, inte framkalla andra vävnadsskador?
I 2009, Lleo et al. gav en nyckel för att lösa detta mysterium om vävnadsspecificitet (13)., De fann immunologiskt aktiva PDC-E2 befanns lokalisera omodifierad inom apoptotiska blebs av Human intrahepatisk BECs, men inte inom blebs av olika andra epitelcellinjer. Således är ama tillgängliga för mitokondriella autoantigener inom apoptotiska blebs, utan penetration i cellen. Senare visade de också att kontakt med AMA med PDC-E2 inom apoptotiska blebs (apotoper) resulterade i markant intensiv inflammatorisk cytokinproduktion med hjälp av makrofager (14)., Dessa sofistikerade experiment gav tydligt en ledtråd för att riva upp saknad länk mellan närvaro av AMA och etiologi av PBC.
då skulle en nästa fråga vara följande: utvecklar alla individer som är ama seropositiva senare PBC? Det är känt att AMA ibland kan detekteras hos friska individer (15,16) eller patienter med andra autoimmuna eller icke-autoimmuna sjukdomar (17,18). Om förekomst av AMA skulle vara nödvändig och tillräcklig för att framkalla PBC, utvecklar dessa friska individer eller patienter med andra sjukdomar oundvikligen PBC på lång sikt., Resultat från uppföljningsstudie för dessa individer och patienter har varit motsägelsefulla, eventuellt på grund av studiernas utformning; ganska gammal studie, retrospektiv natur, liten befolkning och utförs i begränsat område.
i en ny fråga om hepatologi, Dahlqvist et al. publicerade en storskalig, prospektiv studie för att belysa longitudinella resultat av AMA-positiva individer, utan fastställd diagnos av PBC (19)., I detta arbete genomförde författarna ett rikstäckande nätverk av 63 immunologiska laboratorier i hela Frankrike och identifierade 1 318 positiva ama-test hos 1 318 patienter under 1 år. De bad förskrivande läkare att skicka kliniska data från dessa patienter och slutligen fått 720 patienter med en exploaterbar medicinska dataset. Bland 720 patienter var 216 (30%) patienter som redan diagnostiserats med PBC, 275 (38%) nydiagnostiserades som PBC och 229 (32%) var patienter utan etablerad diagnos av PBC., Deras huvudsakliga uppmärksamhet ägnades åt dessa 229 patienter, ama-positiva men utan PBC, och de erhöll ytterligare uppföljningsdata från 92 (40%) bland 229 patienter . Mycket intressant var utvecklingen av PBC rapporterad hos endast 9 (10%) av 92 patienter, och 5-års incidensen för att utveckla PBC var 16%. Trots att ingen patient dog av PBC var den 5-åriga totala överlevnadsgraden 75%, signifikant sämre jämfört med 90% i en ålder / kön matchad fransk kontroll (P<0,05).
naturligtvis finns det flera kritik om denna studie., Först bland 229 ama-positiva patienter utan diagnos av PBC gjordes leverbiopsi hos endast 28 patienter (19%). Som nämnts kräver diagnosen PBC minst två av tre föremål; kronisk höjning av kolestatiska enzymer, ama-positivitet och histologiska fynd. Om AMA är detekterbara hos en given patient, men serumkolestatiska leverenzymer ligger inom normal gräns, krävs histologiska fynd i levern oundvikligen för att diagnostisera eller utesluta PBC., Bland 221 patienter som var ama seropositiva men saknar möjlighet att få en histologisk diagnos, kan patienter med PBC vara närvarande. För det andra är denna studie en prospektiv, men uppföljningsgraden (40%) var mycket låg. En mängd olika fördomar kan gå blandade-vissa patienter kan konsulteras till tertiära centra efter etablering av PBC-diagnos eller kan dö på grund av komplikationer som härrör från PBC. För det tredje, som författarna på lämpligt sätt uppgav, utvärderades inte AMA: s uthållighet i tid., I klinisk praxis observeras detektering med höga titrar följt av försvinnande av AMA ibland hos vissa patienter, särskilt under klinisk kurs av infektionssjukdomar. Det är ganska rimligt att anta att vissa patienter som var ama seropositiva vid inträde blev seronegativa under uppföljningen. PBC är en kronisk och smittsam sjukdom med lång progressionstid, och därför kan observationsperioden i denna studie (4 år i genomsnitt) inte vara tillräcklig., Den högre dödligheten hos dessa populationer, vilket tyder på en koppling mellan förekomst av AMA och icke-leversjukdomar som leder till dödlighet, är ett annat mysterium.
ändå ger denna storskaliga prospektiva studie oss en viktig information när det gäller etiologi av PBC. Relativt låg utvecklingshastighet PBC, 16% vid 5-år, indikerar tydligt att förekomsten av AMA definitivt krävs, men är inte tillräcklig, för att utveckla PBC. Det är sant att AMA spelar en avgörande roll i etiologin av PBC, men det verkar finnas en saknad länk mellan AMA och PBC., Prospektiva, multicenter, storskaliga kliniska studier, inskrivning kontinuerligt ama seropositiva patienter som saknar PBC bevisas av leverbiopsi, är nödvändiga för att klargöra denna länk. Detta är också viktigt för att lösa frågan om förekomsten av AMA verkligen är förknippad med icke-leverdödlighet, uppvuxen från studien av Dahlqvist et al. i Hepatologin.