trombocyter är små (2-3 µm i diameter) anukleerade, högspecialiserade celler som är mest kända för sin roll i hemostas och trombos. De deltar i en mängd olika patofysiologiska processer, inklusive angiogenes, tumörtillväxt och metastasering, medfödda och adaptiva immunsvar och kroniska inflammationsassocierade patologier som ateroskleros1. Trombocyter spelar en viktig roll i alla stadier av aterosklerotisk lesionsutveckling: initiering, progression och stabilitet2., I synnerhet har dessa celler en avgörande roll i aterotrombos och efterföljande akuta kardiovaskulära händelser som utlöses av plackbrott eller erosion. Kontroll av trombocytreaktivitet betraktas som ett nyckelmål vid förebyggande av akuta kardiovaskulära händelser och uppnås för närvarande genom hämning av trombocytaktivering, aggregering eller båda2,3.,
blodplättar produceras genom en unik och mycket ovanlig process där den mycket stora (upp till 50-60 µm i diameter) polyploida prekursorcellen, kallad megakaryocyten, skjul (eller, enligt en alternativ hypotes, sönderdelas i) blodplättar. Denna process sker oftast i benmärg, där megakaryocyter sträcker sig långa cytoplasmatiska processer i vaskulära sinusoider4. Normalt står megakaryocyter för en mycket låg andel benmärgsceller. Den ökade efterfrågan på blodplättar stimulerar megakaryocytproduktion i benmärg, vilket leder till ökad trombocytgenerering., Mutationer som leder till dysregulering av megakaryocytproduktion kan leda till antingen överproduktion av blodplättar, som i essentiell trombocytos eller svår trombocytopeni under förhållanden som medfödd amegakaryocytisk trombocytopeni5. Båda villkoren kan vara livshotande: trombocytopeni kan leda till döden på grund av ökad risk för blödning, och trombocytemi kan orsaka dödsfall genom ökad risk för hjärtinfarkt och ocklusiv stroke. På grund av sin translationella potential är reglering av megakaryocytproduktion ett mycket aktivt forskningsområde., Megakaryocytproduktion regleras av flera tillväxtfaktorer, varav trombopoietinsignalering genom sin receptor C-MPL är den mest kända och förmodligen den viktigaste.
trombocytemi är en mindre känd riskfaktor för trombos, störd lipoprotein och kolesterolmetabolism är en viktig riskfaktor för ateroskleros-associerad trombos. Kolesterol är en nyckelkomponent i cellmembranet, och dess koncentration har en djupgående effekt på membranmonteringen av signalproteinkomplex och följaktligen på cellfunktionen., Följaktligen har däggdjursceller utvecklat komplexa återkopplingsmekanismer för att säkerställa en tillräcklig tillförsel av kolesterol men förhindra överdriven ackumulering. Vid dyslipidemi och / eller kronisk inflammation misslyckas dessa homeostatiska mekanismer i celler som makrofager i aterosklerotiska lesioner. Detta kan leda till ackumulering av makrofager i artärväggen och till aterosklerotisk lesionsprogression, efterföljande eventuell bristning eller erosion—vilket utlöser aterotrombos., Intressant har det också visats att dyslipidemi ökar risken för dödliga trombotiska händelser genom att öka trombocytreaktiviteten via flera mekanismer2.
i detta nummer av naturmedicin, Murphy et al.6 Anslut nu två till synes separata forskningsområden, trombocytproduktion och kolesterolmetabolism och avslöja en tidigare okänd mekanism genom vilken megakaryopoiesis regleras., De visar att störd kolesterolmetabolism i megakaryocytprekursorceller kan leda till ökad proliferation, expansionen av megakaryocytpoolen och trombocytemi under förhållanden när koncentrationen av lågdensitetslipoprotein (LDL, en bärare av ”dåligt” kolesterol) i cirkulationen ökar väsentligt. Detta resulterar i en ökad risk för trombos och accelererad utveckling av ateroskleros i en musmodell av sjukdomen.
de nya resultaten av Murphy et al.,6 bygger på studier från de senaste två decennierna som har lett till en tydligare förståelse av mekanismerna för omvänd kolesteroltransport och cellulär kolesterol efflux, och därmed av kolesterol överbelastning i celler, särskilt i makrofager7. I synnerhet involverade dessa studier flera medlemmar av en familj av högt bevarade cellulära transmembranproteiner, ATP-bindande kassett (ABC) transportörer, i cellulära lipid trafficking processes8,9., Till exempel är två proteiner i denna familj, ABCA1 och ABCG1, ansvariga för huvuddelen av makrofag kolesterol efflux till antingen protein acceptorer såsom apoA-I och apoE eller högdensitetslipoprotein (HDL, en bärare av ” bra ” kolesterol). Den avgörande rollen för ABC-transportörer i cellfunktion och fysiologi framgår av de patologier som är förknippade med mutationer av gener som kodar för familjemedlemmar.,
en annan familjemedlem, ABCG4, kan främja utflödet av cellulärt kolesterol till HDL, men tills nyligen hade ingen övertygande visat den biologiska rollen för ABCG4. Murphy et al.6 nu ge nya insikter i funktionen av ABCG4, och dessa fynd härrör från en annan nyligen intressant upptäckt. I ett halvt sekel var det känt att det finns en stark klinisk koppling mellan höga blod leukocytantal och ett negativt resultat av kardiovaskulära händelser10., Även om detta samband teoretiskt kan förklaras av leukocytos är helt enkelt en markör för inflammation, studier på djur tyder på att leukocytos kan induceras av dyslipidemi och sedan direkt bidra till ateroskleros och trombos. För flera år sedan började Alan Tall och hans kollegor att riva upp sambandet mellan hyperkolesterolemi, cellulär kolesterol efflux och leukocytos., I en serie eleganta studier visade de att bristfällig kolesterol efflux orsakad av frånvaro av uttryck av ABCA1 och ABCG1 leder till uttalad leukocytos på grund av en dramatisk expansion av stammen och stamcellspopulationen i benmarrow11, 12. Dessa studier ledde till slutsatsen att de traditionella rollerna hos HDL och ABC-transportörer i kolesterol efflux är mekanistiskt kopplade till kända antiinflammatoriska och immunosuppressiva funktioner hos HDL.
Murphy et al.,6 visar nu att en defekt i kolesterol efflux orsakad av abcg4-brist i benmärgen leder till trombocytos, en protrombotisk fenotyp och accelererad ateroskleros hos ateroskleros-benägna hyperlipidemiska LDL–receptorbristande möss. Överraskande var ABCG4 frånvarande i blodplättar och i aterosklerotiska lesioner. Istället fann författarna att ABCG4 starkt uttrycktes i benmärgs megakaryocytprogenitorer., I frånvaro av ABCG4 visade dessa celler defekt kolesterol efflux till HDL, ökat cellytuttryck av trombopoietinreceptorn (C-MPL), förbättrad proliferation och megakarypoies (Fig. 1). Mekaniskt visade författarna att dessa effekter kan förklaras av den reducerade aktiviteten hos den kolesterolkänsliga Src-familjen Kinas Lyn och avbrott av en negativ återkopplingsslinga som undertrycker uttryck för C-MPL i frånvaro av ABCG4. Av kliniskt intresse, Murphy et al.,6 visade att HDL-infusioner reducerade trombocytantalet hos LDL–receptorbristande Möss och i en musmodell av myeloproliferativ neoplasm på ett ABCG4-beroende sätt, vilket starkt tyder på att HDL-infusioner kan erbjuda ett nytt tillvägagångssätt för att kontrollera trombocytos och förhindra trombotiska händelser i samband med ökad trombocytproduktion.
ABCG4 i megakaryocytprekursorceller kontrollerar cellproliferation genom att mediera kolesterol efflux. Murphy et al.,6 Nu visar att ABCG4 främjar kolesterol efflux till HDL i megakaryocyte prekursorceller (MPCs), minskar koncentrationen av kolesterol i deras membran och förhindrar trombopoietin (TPO)–C-MPL signalering genom att främja C-MPL nedbrytning. I avsaknad av ABCG4 ökas trombopoietinuttryck och MPC-proliferation, vilket leder till överproduktion av megakaryocyter och blodplättar. Detta främjar i sin tur ateroskleros och accelererad trombos.
denna studie kan också föreslå ett nytt tillvägagångssätt för behandling av trombocytrelaterade kardiovaskulära händelser., Nuvarande strategier baseras huvudsakligen på direkt hämning av trombocytfunktionen och inkluderar trombocytcyklooxygenas-1-hämmare, trombocytantagonister för ADP-receptorantagonister och antagonister av trombocytfibrinogenreceptorintegrin aIIbß3. Det finns dock fortfarande ett behov av alternativa metoder som bygger mer på induktion av förändringar i blodplättsproduktion och fysiologi, vilket är viktiga händelser som leder till kranskärlsocklusion2,3. Nackdelen med det tillvägagångssätt som föreslagits av Murphy et als arbete.,6 är att det kräver intravenös infusion av rekombinant HDL eller lipidfri apoA-I, som snabbt omvandlas till HDL i omlopp. Men nya experimentella orala läkemedel, antingen de som stimulerar apoA-I-produktion eller apoA-I-mimetik, testas redan i mänskliga försök och kan övervinna denna begränsning. En annan intressant möjlighet är att bedöma effekten av tolimidon, en oralt biotillgänglig allosterisk Lyn-kinasaktivator, på trombocytos hos patienter., Eftersom ABCG4 har ett begränsat mönster av vävnadsuttryck kan det också vara av intresse att testa om det omvända tillvägagångssättet, nämligen hämning av ABCG4-funktionen genom specifika blockerande antikroppar, kan främja megakaryopoiesis och öka trombocytantalet hos patienter med trombocytopeni hos vilka behandling med rekombinant humant trombopoietin inte visade någon fördel. Det återstår att se om denna ”goda kolesterol” behandling kan tillämpas utöver dess potentiella roll i åderförkalkning regression.