prevalens av anti-JC-Virus (JCV) antikroppar i multipel skleros (MS) befolkningen i Cypern: en retrospektiv studie

Abstrakt

bakgrund och syfte. Progressiv Multifokal Leukoencefalopati (PML) är en försvagande sjukdom i centrala nervsystemet som orsakas av den allestädes närvarande polyomavirus JC (JCV) i immunkompromiserade värdar. Under de senaste åren har en ny subpopulation av patienter i riskzonen för PML uppstått, på grund av den växande användningen av immunmodulerande eller immunosuppressiva terapier vid autoimmuna sjukdomar som multipel skleros (MS)., Anti – JCV-antikroppsindexet används som stratifieringsverktyg för att bedöma risken för att utveckla PML. Syftet med denna studie var att retroaktivt beskriva prevalensen av anti-JCV-antikroppar i MS-populationen på Cypern. Sätt. Vi samlade retroaktivt demografin för 214 MS-patienter på Cypern som screenades för anti-JCV-antikroppar med STRATIFY JCV™ – analysen mellan September 2011 och juni 2018., Logistisk regressionsanalys användes för att undersöka effekten av demografiska variabler på seropositivitet, och bivariattester användes för att bedöma sambandet mellan demografiska egenskaper och JCV AI-index. Resultat. Totalt 214 MS-patienter på Cypern testades. Den totala anti-JCV-antikroppsprevalensen var 45, 8% (95% konfidensintervall 37, 2% -55, 8%). Vi kunde inte upprätta en signifikant koppling mellan seropositivitet och ökande ålder eller kön. I subgruppsanalysen av natalizumabbehandlade patienter var den årliga serokonversionsfrekvensen 4, 5%. Slutsats., Totalt sett var seroprevalens av anti-JCV-antikroppar hos MS-patienter på Cypern med STRATIFY JCV-analysen lägre än det världsomspännande rapporterade medelvärdet. Även om det tidigare rapporterats i vår studie var anti-JCV-antikroppsseropositiviteten inte associerad med ökande ålder eller kön.

1. Inledning

Progressiv Multifokal Leukoencefalopati (PML) är en förödande sjukdom i centrala nervsystemet, som först beskrevs hos patienter med hematologiska maligniteter 1958 . År 1971 identifierades polyomavirus JC (JCV) som det etiologiska medlet .,

JCV är ett allestädes närvarande virus, med anti-JCV-antikroppsseroprevalens som sträcker sig från 39% till 91% beroende på provstorleken, analysmetoden och demografin hos den undersökta befolkningen . JCV är mycket specifik för människor. Det finns bara en stor serotyp, men det finns minst sju stora genotyper .

mekanismerna för JCV-infektion hos människor är inte helt förstådda, men det antas att viruset orsakar en subklinisk infektion och förblir i latent tillstånd hos friska individer ., I den immunkompromiserade värden, såsom hos patienter med HIV-eller lymfoida maligniteter, kan JCV-reaktivering orsaka en lytisk förstöring av oligodendrocyter, vilket resulterar i PML .

JCV-viruspartiklarna tros antingen intas eller inandas och infekterar initialt endotelcellerna i njuren och etablerar en ihållande eller latent subklinisk infektion. Vid ett tillfälle kan JCV fly in i perifer cirkulation och infektera celler av hematopoetisk härstamning, såsom B-celler., Med hjälp av hematogena vägar kan JCV sedan komma in i centrala nervsystemet som orsakar en lytisk infektion av oligodendrocyterna . JCV kan också detekteras i reaktiva astrocyter såväl som makrofager. Den mest framträdande egenskapen hos JCV-infektionen i hjärnan är demyelinering .den största riskpopulationen för PML är HIV+ – patienterna. Även om införandet av kombinerad antiretroviral behandling ledde till en signifikant minskning av PML-incidensen, tillskrivs cirka 80% av 9675 PML-fall i USA mellan 1998 och 2005 HIV., Den näst största befolkningen, som bestod av cirka 10% av PML-fallen under samma period, var patienter med hematologiska maligniteter .

under de senaste åren har en ny population med risk för att utveckla PML uppstått på grund av den ökande användningen av immunosuppressiva och immunmodulerande behandlingar för autoimmuna sjukdomar . Medan ett signifikant antal läkemedel är kända för att orsaka PML , är natalizumab, en monoklonal antikropp som används vid behandling av återfallande förlöpande multipel skleros och av måttlig till svår Crohns sjukdom, associerad med en särskilt hög risk ., Riskfaktorerna för utveckling av natalizumab-associerad PML är ökad behandlingstid för natalizumab, tidigare användning av immunsuppressiva medel och ett högt Anti-JC-virusantikroppsindex .

i den största hittills multinationella epidemiologiska studien (jems-studien) av anti-JCV-antikroppsseropositiviteten hos MS med totalt 7724 MS-patienter från 10 länder var den totala anti-JCV-antikroppsprevalensen 57, 1%. Prevalensen ökade med åldern och var lägre hos kvinnor. Även om prevalensen skilde sig åt per land kunde inget uppenbart geografiskt mönster framkallas ., En nyligen systematisk genomgång av den globala prevalensen av JCV-antikroppar hos MS-och neuromyelitis optica-patienter, intressant, fann också prevalensen vara 57.1%.

det primära målet för den aktuella studien är att beskriva förekomsten av anti-JCV-antikroppar hos MS-patienter på Cypern.

2. Methods

studien godkändes av Cyprus National Bioethics Committee.,

vi utvärderade retroaktivt databasen över MS-patienter som screenades för anti-JCV-antikroppar i Cyprus Institute of Neurology and Genetics (CING) på Cypern under perioden mellan September 2011 och juni 2018. CING är ett tertiärt referenscentrum för MS i Cypern, där majoriteten av MS-patienter på ön följs upp.

anti-JCV antikroppstest utfördes med användning av tvåstegsenzymbunden immunosorbentanalys (ELISA), STRATIFY JCV™, som anses vara guldstandarden . Demografi (ålder och kön) och antikroppsindex utvärderades också., Anti-JCV-antikroppsprevalensen uppskattades som antalet patienter med detekterbar anti-JCV-antikropp i procent av alla testade patienter.

beskrivande statistik beräknades för hela kohorten såväl som oberoende för de seropositiva patienterna. JCV-seropositivitetsprevalensen uppskattades totalt sett och för olika demografiska grupper. Univariate logistisk regressionsanalys med anti-JVC seropositivitet som resultatet användes för att undersöka effekten av demografiska variabler på seropositivitet., Sambandet mellan demografiska egenskaper och JCV AI–index undersöktes också med Kruskal-Wallis-testet för kontinuerliga variabler och Fishers exakta test för kategoriska variabler. För alla statistiska tester sattes nominell betydelse till . Slutligen beräknades serokonversionsfrekvensen för natalizumabbehandlade patienter under hela den kliniska uppföljningsperioden (från deras JCV AI-index vid baslinjen till den senast registrerade utnämningen).

3. Resultat

totalt 214 MS patienter testades., Indikationen för screening var att stratifiera risken för patienter som skulle behandlas eller redan behandlas med natalizumab eller andra immunmodulerande behandlingar.

den totala anti-JCV-antikroppsprevalensen var 45, 8% (95% konfidensintervall (CI): 37, 2% -55, 8%). Medelåldern för alla patienter var 38,5 år. Andelen patienter som testades var kvinnor 67, 3% (Tabell 1). På grund av ofullständiga data uteslöts fyra patienter från all åldersrelaterad statistik och analyser.,

prevalensen av anti-JCV-antikroppar ökade inte signifikant med ålder då ålder behandlades som en kontinuerlig variabel(medelålder ± Sdnegativ jämfört med positiv: 37, 7 ± 10, 9 jämfört med 39, 6 ± 10, 4;). Det var dock en signifikant skillnad när man jämför<29-års åldersgrupp med 40-49-års åldersgruppen () (Figur 1). En seropositivitetshastighet på 35,6% observerades hos patienter <29 år och 36,4% hos patienter >60 år., Den högsta frekvensen av seropositivitet dokumenterades hos patienter mellan 40 och 49 år med 57, 4%. Prevalensen av anti-JCV-antikroppar var högre hos kvinnor än hos män (47, 9% jämfört med 41, 4%), men detta var inte statistiskt signifikant (Figur 1).

(a)

(b)

(a)
(b)

medelåldern för anti-JCV-antikroppsseropositiva patienter var 39, 6 år och 70, 4% var kvinnor (Tabell 2). 49 av de 98 seropositiva patienterna hade ett okänt index. De flesta av de 49 återstående patienterna (75, 5%) hade ett högt antikroppsindex med AI > 1, 5 (Tabell 2); Det fanns dock ingen signifikant koppling mellan antikroppsindex och ålder eller kön (tabell 3).

i vår subgruppsanalys av 121 natalizumab-behandlade patienter, 14 patienter (11.,6%) genomgick serokonversion från negativ till positiv under hela uppföljningsperioden (genomsnittlig uppföljning: 3,10 personår, SDfollow-up: 1,96 personår), vilket motsvarar en årlig omräkningskurs på 4,5%. Under samma period genomgick dessutom 5 patienter (4, 1%) positiv till negativ serokonversion och ytterligare 5 patienter (4, 1%) visade alternativ serokonversion (Tabell 4). Inga patienter i vår kohort utvecklade PML.

4., Diskussion

detta är den första studien i en ny population av MS-patienter på Cypern. Den totala anti-JCV-antikroppsprevalensen hos MS-patienter på Cypern på 45, 8% är en av de lägsta som registrerats i jämförelse med tidigare studier som utvärderar JCV-seroprevalensen med hjälp av STRATIFY JCV-analysen.

tidigare studier rapporterade ett samband mellan seropositivitet och ökande ålder och manligt kön . I dessa studier skilde sig anti-JCV-prevalensen signifikant per land, utan något identifierbart geografiskt mönster., Sjukdomsduration eller typ-och behandlingsregim verkade inte heller ha någon inverkan på anti-JCV-statusen. I vår studie hittades ingen signifikant koppling mellan ålder och kön. Även om den geografiska variationen i exponeringen för JCV är väl dokumenterad är orsakerna till den låga prevalensen i Cypern fortfarande oklara och behöver undersökas ytterligare. Dessutom visade vår subgruppsanalys av natalizumabbehandlade patienter en årlig serokonversionsfrekvens på 4,5% som är signifikant lägre än den rapporterade årliga frekvensen i litteraturen .

vår studie hade flera begränsningar., Antalet patienter som ingår i vår studie (n = 214) är relativt litet för att dra statistiskt signifikanta slutsatser, vilket kan förklara bristen på samband mellan ålder och kön som tidigare rapporterats i litteraturen. Men från och med 2013 var Cypernpopulationen 858 000 med totalt 1700 MS-patienter. medan 214 patienter är ett litet prov i absoluta tal anses det därför vara representativt för MS-befolkningen på hela ön.,

vår studie var också mottaglig för urvalsfördomar eftersom alla våra patienter testades för JCV-antikroppar för riskstratifiering före eller under behandling med (mestadels) natalizumab eller andra immunmodulerande behandlingar och inte var ett slumpmässigt urval valt från hela MS cypriotisk kohort. Vi tror dock inte att urvalsfördelningen påverkat resultaten signifikant eftersom tidigare studier misslyckades med att avslöja ett samband mellan sjukdomslängd eller andra kliniska egenskaper och JCV-prevalens .,

även om vår förståelse av JCV och PML patogenes har ökat avsevärt under de senaste åren, det finns fortfarande många frågor kvar obesvarade och säkerligen mer forskning behövs. Den noggranna studien av värdgenetik och miljöfaktorer i geografiska regioner med olika JCV-seroprevalens kan möjliggöra identifiering av potentiella förebyggande riskfaktorer i samband med JCV-infektion och följaktligen med PML.,

Sammanfattningsvis är anti-JCV-antikroppsprevalensen hos MS-patienter i Cypern i den nedre änden av spektrumet jämfört med prevalensen hos den globala befolkningen, men inom det tidigare rapporterade förväntade intervallet. Mer forskning behövs för att identifiera orsakerna till den olika JCV-prevalensen i olika geografiska regioner, inklusive den lägre prevalensen i Cypern.

datatillgänglighet