12 klinisk farmakologi
12,1 verkningsmekanism
Alfuzosin är en selektiv antagonist av postsynaptiska alfa1-adrenoreceptorer, som är belägna i prostata, blåsbas, blåshalsen, prostatisk kapsel och prostatisk urinrör.
12.2 farmakodynamik
symptomen associerade med godartad prostatahyperplasi (BPH) såsom urinfrekvens, nokturi, svag ström, tveksamhet och ofullständig tömning är relaterade till två komponenter, anatomiska (statiska) och funktionella (dynamiska)., Den statiska komponenten är relaterad till prostatastorleken. Prostatastorlek ensam korrelerar inte med symptomens svårighetsgrad. Den dynamiska komponenten är en funktion av den glatta muskeltonen i prostata och dess kapsel, blåshalsen och blåsbasbasen såväl som den prostatiska urinröret. Den glatta muskeltonen regleras av alfa-adrenerga receptorer. Alfuzosin uppvisar selektivitet för alfa1-adrenerga receptorer i nedre urinvägarna., Blockad av dessa adrenoreceptorer kan orsaka glatt muskulatur i blåshalsen och prostata att slappna av, vilket resulterar i en förbättring av urinflödet och en minskning av symtomen på BPH.
Hjärtelektrofysiologi
effekten av 10 mg och 40 mg alfuzosin på QT-intervallet utvärderades i en dubbelblind, randomiserad, placebo och aktiv kontrollerad (moxifloxacin 400 mg), 4-vägs Crossover singeldosstudie på 45 friska vita manliga försökspersoner i åldern 19 till 45 år. QT-intervallet mättes vid tidpunkten för maximala plasmakoncentrationer av alfuzosin., Dosen 40 mg alfuzosin valdes eftersom denna dos uppnår högre blodnivåer än de som uppnås vid samtidig administrering av UROXATRAL och ketokonazol 400 mg. Tabell 3 sammanfattar effekten på okorrigerat QT och medelkorrigerat QT-intervall (QTc) med olika korrigeringsmetoder (Fridericia, populationsspecifika och ämnesspecifika korrigeringsmetoder) vid tidpunkten för maximala plasmakoncentrationer av alfuzosin. Ingen av dessa korrigeringsmetoder är känd för att vara mer giltiga. Den genomsnittliga förändringen av hjärtfrekvensen i samband med en 10 mg dos av alfuzosin i denna studie var 5.,2 slag / minut och 5,8 slag / minut med 40 mg alfuzosin. Förändringen i hjärtfrekvensen med moxifloxacin var 2, 8 slag / minut.
QT-effekten föreföll större för 40 mg jämfört med 10 mg alfuzosin. Effekten av den högsta alfuzosindosen (fyra gånger den terapeutiska dosen) som studerades verkade inte lika stor som den aktiva kontrollmoxifloxacin vid dess terapeutiska dos. Denna studie var dock inte avsedd att göra direkta statistiska jämförelser mellan drogerna eller dosnivåerna., Det har inte funnits någon signal om Torsade de Pointes i den omfattande post-marketing erfarenhet med alfuzosin utanför USA.
en separat QT-studie efter marknadsföring utvärderade effekten av samtidig administrering av 10 mg alfuzosin med ett läkemedel av liknande QT-effektstorlek. I denna studie var den genomsnittliga placebo-subtraherade QTcF-ökningen av enbart alfuzosin 10 mg 1, 9 MSEK (upperbound 95% CI, 5, 5 MSEK). Samtidig administrering av de två läkemedlen visade en ökad QT-effekt jämfört med båda läkemedlen ensamt. Denna QTcF-ökning var inte mer än additiv., Även om denna studie inte var utformad för att göra direkta statistiska jämförelser mellan droger, verkade QT-ökningen med båda läkemedlen som gavs tillsammans vara lägre än QTcF-ökningen som sågs med den positiva kontrollen moxifloxacin 400 mg . Den kliniska effekten av dessa QTc förändringar är okänd.
12, 3 farmakokinetik
farmakokinetiken för UROXATRAL har utvärderats hos vuxna friska manliga frivilliga efter enkel-och/eller multipel administrering med dagliga doser från 7, 5 mg till 30 mg, och hos patienter med BPH vid doser från 7, 5 mg till 15 mg.,
Absorption
den absoluta biotillgängligheten för UROXATRAL 10 mg tabletter under matade förhållanden är 49%. Efter upprepad dosering av 10 mg UROXATRAL under matade förhållanden är tiden till maximal koncentration 8 timmar. Cmax och AUC0–24 är 13, 6 (SD = 5, 6) ng/mL respektive 194 (SD = 75) ng∙h/mL. UROXATRAL uppvisar linjär kinetik följande enkel och multipel dosering upp till 30 mg. Plasmanivåerna vid Steady-state uppnås med den andra dosen av UROXATRAL administrering. Plasmakoncentrationerna av alfuzosin vid Steady-state är 1, 2 – 1.,6 gånger högre än de som observerats efter en enda administrering.
effekt av föda
såsom visas i Figur 1 är absorptionsgraden 50% lägre vid fasta. Därför bör UROXATRAL tas omedelbart efter en måltid .,
Figur 1 – medelvärde (SEM) Alfuzosin plasmakoncentration-Tidsprofiler efter en enda administrering av UROXATRAL 10 mg tabletter till 8 friska medelålders manliga frivilliga i matade och fastade tillstånd
Distribution
distributionsvolymen efter intravenös administrering hos friska medelålders frivilliga var 3,2 l / kg. Resultat från in vitro-studier tyder på att Alfuzosin är måttligt bundet till humana plasmaproteiner (82% till 90%), med linjär bindning över ett brett koncentrationsområde (5 till 5 000 ng/mL).,
Metabolism
Alfuzosin genomgår omfattande metabolism i levern, med endast 11% av den administrerade dosen utsöndras oförändrad i urinen. Alfuzosin metaboliseras av tre metaboliska vägar: oxidation, O-demetylering och N-dealkylering. Metaboliterna är inte farmakologiskt aktiva. CYP3A4 är den huvudsakliga leverenzymisoformen som är involverad i dess metabolism.
utsöndring
Efter oral administrering av 14C-märkt alfuzosinlösning var återhämtningen av radioaktivitet efter 7 dagar (uttryckt i procent av den administrerade dosen) 69% i avföring och 24% i urin., Efter oral administrering av UROXATRAL 10 mg tabletter är den skenbara halveringstiden för elimination 10 timmar.
specifika populationer
äldre: i en farmakokinetisk bedömning under kliniska fas 3-studier på patienter med BPH fanns inget samband mellan maximala plasmakoncentrationer av alfuzosin och ålder. Dalvärdena var dock positivt korrelerade med åldern. Koncentrationerna hos försökspersoner ≥75 år var ungefär 35% högre än hos personer under 65 år.,
nedsatt njurfunktion: de farmakokinetiska profilerna för UROXATRAL 10 mg tabletter hos försökspersoner med normal njurfunktion (CLCR>80 mL/min), lätt försämring (CLCR 60 till 80 mL/min), måttligt nedsatt njurfunktion (CLCR 30 till 59 mL/min) och gravt nedsatt njurfunktion (CLCR mindre än 30 mL / min) jämfördes. Dessa godkännanden beräknades av Cockcroft-Gault-formeln. Jämfört med personer med normal njurfunktion ökade medelvärdet för Cmax och AUC med cirka 50% hos patienter med lätt, måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion .,farmakokinetiken för UROXATRAL har inte studerats hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Hos patienter med måttlig eller svår leverinsufficiens (Child-Pugh kategori B och C) reducerades plasmaclearance (CL/F) till ungefär en tredjedel till en fjärdedel som observerades hos friska försökspersoner. Denna minskning av clearance resulterar i tre till fyra gånger högre plasmakoncentrationer av alfuzosin hos dessa patienter jämfört med friska försökspersoner. Därför är UROXATRAL kontraindicerat hos patienter med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion .,
läkemedelsinteraktioner
metaboliska interaktioner
CYP3A4 är den huvudsakliga leverenzymisoformen som är involverad i alfuzosins metabolism.
potenta CYP3A4-hämmare
upprepad oral administrering av 400 mg / dag ketokonazol, en potent hämmare av CYP3A4, ökade Cmax för alfuzosin med 2, 3-faldigt och AUClast med 3, 2-faldigt, efter en engångsdos av 10 mg alfuzosin.
i en annan studie ökade den upprepade orala administreringen av en lägre (200 mg / dag) dos ketokonazol Cmax för alfuzosin med 2, 1-faldig och AUClast med 2, 5-faldig, efter en enkeldos på 10 mg alfusion.,
måttliga CYP3A4-hämmare
Diltiazem: upprepad samtidig administrering av 240 mg / dag diltiazem, en måttligt potent hämmare av CYP3A4, med 7, 5 mg/dag (2, 5 mg tre gånger dagligen) Alfuzosin (motsvarande exponering med UROXATRAL) ökade Cmax och AUC0-24 för alfuzosin 1, 5–respektive 1, 3 – faldigt. Alfuzosin ökade Cmax och AUC0–12 av diltiazem 1.4-vik., Även om inga förändringar i blodtrycket observerades i denna studie är diltiazem ett antihypertensivt läkemedel och kombinationen av UROXATRALA och antihypertensiva läkemedel har potential att orsaka hypotension hos vissa patienter .
i humana levermikrosomer, vid koncentrationer som uppnås vid den terapeutiska dosen, hämmade alfuzosin inte CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 eller 3A4 isoenzymer. I primärkulturen av humana hepatocyter inducerade alfuzosin inte CYP1A, 2A6 eller 3A4 isoenzymer.,
andra interaktioner
Warfarin: upprepad dosering av en tablettformulering med omedelbar frisättning av alfuzosin 5 mg två gånger dagligen i sex dagar till sex friska manliga frivilliga påverkade inte det farmakologiska svaret på en enda 25 mg oral dos av warfarin.
Digoxin: upprepad samtidig administrering av UROXATRAL 10 mg tabletter och digoxin 0, 25 mg/dag i 7 dagar påverkade inte steady-state farmakokinetiken för något av läkemedlen.cimetidin: upprepad administrering av 1 g/dag cimetidin ökade både Cmax och AUC för alfuzosin med 20%.,
Atenolol: enkel administrering av 100 mg atenolol med en engångsdos på 2, 5 mg av en tablett med omedelbar frisättning av alfuzosin hos åtta friska unga manliga frivilliga ökade Cmax och AUC-värden för alfuzosin med 28% respektive 21%. Alfuzosin ökade Cmax och AUC för atenolol med 26% respektive 14%. I denna studie orsakade kombinationen av alfuzosin och atenolol signifikanta sänkningar av genomsnittligt blodtryck och genomsnittlig hjärtfrekvens. .
hydroklortiazid: enkel administrering av 25 mg hydroklortiazid påverkade inte de farmakokinetiska parametrarna för alfuzosin., Det fanns inga tecken på farmakodynamisk interaktion mellan alfuzosin och hydroklortiazid hos de 8 patienterna i denna studie.