granskare 1: Itai Yanai, Technion, Haifa, Israel
i detta korta manuskript hävdar Koonin att den viktigaste aspekten av den centrala dogmen är att den förbjuder omvänd översättning. Koonin har tidigare skrivit i denna tidskrift om problemet med att utvecklas från en RNA-värld till ett nukleinsyrasystem i kombination med ett proteinsystem, som erbjuder antropisk princip som en lösning., Här noterar han att övergången var en från ett digitalt informationssystem till en analog. Denna övergång gynnades av ett brett spektrum av variationer, vilket ledde till bättre lämplighet över tiden, men åtföljdes också av kostnaden för att i stort sett förhindra ett dubbelriktat informationsflöde. Denna historiska kompromiss är nu en central aspekt av biologi på jorden, och Koonin hävdar att den centrala dogmen av denna anledning verkligen borde betraktas som central. Jag tycker att detta stycke intressant och övertygande; verkar uppenbart bara för att det är kännetecknet för alla goda idéer när de föreslås., I synnerhet är jag väldigt glad över att se Koonin ta ett koncept som utvecklats av en molekylär biolog och rama in det i ett evolutionärt sammanhang. Det uppmanar mig att tro att andra centrala biologiska begrepp skulle gynnas av en sådan omformning.
författarnas svar: dessa tankeväckande, konstruktiva kommentarer uppskattas mycket.
granskare 2: Martin Lercher, University of Düsseldorf
”Central Dogma” av molekylärbiologi hypoteser omöjligheten att omvandla aminosyrasekvensen av ett protein tillbaka till en nukleinsyrasekvens., (Nota bene: jag cringe måste skriva ”Dogma” i ett vetenskapligt sammanhang, men misnomer har fastnat.) I sitt papper hävdar Eugene Koonin övertygande att uteslutningen av omvänd översättning beror på det faktum att den ”analoga” 3-D-strukturen av proteiner inte kan återgå till en linjär aminosyrasekvens. Således förloras” digital ” (=linjär sekvens) information i proteinvikning och kan inte återvinnas. I efterhand verkar det förvånande att denna fråga inte har fått mer uppmärksamhet tidigare–kännetecknet för originaltänkande.,
författarnas svar: Detta är ett utmärkt sätt att sammanfatta papperet, och jag uppskattar det verkligen.
Jag har bara två kommentarer.,allmän sekvens av övergångar är begreppsmässigt identisk mellan funktionella RNA och aminosyrasekvenser: (1) en linjär sekvens i ett fast molekylärt alfabet = primär struktur (benämnd ”digital information” av Koonin) → (2) parning mellan specifika molekyler = sekundär struktur → (3) vikning till en 3-D struktur = tertiär struktur (benämnd ”analog information” av Koonin) medan cellulära maskinerier kan konvertera 3-D-strukturen (”analog information”) tillbaka till motsvarande linjär sekvens (”digital information”) för RNA, är detsamma uppenbarligen inte sant i den fall av aminosyror., Det skulle vara intressant att fundera över varför det är-beror det på att de molekylära interaktionerna mellan aminosyror är storleksordningar starkare, eller beror det på att dessa interaktioner inte alltid är parvisa? För att fullt ut förstå varför omvänd transkription är möjlig medan omvänd översättning inte är, skulle det vara viktigt att bättre förstå den grundläggande (?) skillnad mellan RNA tertiär struktur och protein tertiär struktur.
författarnas svar: Detta är verkligen en grundläggande viktig fråga som delvis behandlas i artikeln., I synnerhet anges det att ” när den inhemska konformationen av ett protein störs är resultatet en missfoldad globule inte en förlängd endimensionell sträng.”Detta är oftast fallet eftersom proteinvikning i tre dimensioner är baserad, mestadels på avlägsna snarare än lokala interaktioner. Vid rna-vikning spelar lokala interaktioner (hårnålar) en mycket större roll. Därför, efter att ha blivit omvänd transkriberad, viks RNA lätt nog tillbaka i den inhemska informationen, vilket undviker de problem som orsakas av ackumulering av missfoldade molekyler, i en skarp kontrast till situationen med proteiner., Dessutom, och kanske ännu viktigare, bygger rna-vikning främst på samma kompletterande interaktioner mellan baser som RNA-syntes. Följaktligen är” Crick Demon”, dvs omvänd transkriptas, relativt enkel enhet. ”Anfinsen Demon”, den hypotetiska maskinen för omvänd översättning, måste vara ojämförligt mer komplex. Således verkar det inte finnas några termodynamiska skäl till att ”Anfinsen Demon” inte kunde existera men de biologiska orsakerna verkar övertygande.
För det andra fann jag terminologin för ”digital” och ”analog” information något förvirrande., Den linjära aminosyrasekvensen (den” digitala ” informationen) är fortfarande närvarande i den tertiära strukturen, och en Maxwell-liknande demon kunde gå längs denna sekvens för att rapportera den (vilket i huvudsak är vad omvänd transkriptas gör när det gäller RNA). I princip förloras ingen information (utom kodonanvändning) i övergångarna mellan de olika skikten av strukturen. Detta är i motsats till t ex,, kodning av musik: den digitala signalen är oåterkalleligt förlorad vid omvandlingen till en analog signal, och upprepade omvandlingar mellan analog och digital kommer att leda till ökande avvikelser i båda signalerna. Således kan den digitala/analoga juxtapositionen vara mer en analogi än en exakt beskrivning, och påpeka att det skulle öka läsbarheten.
författarens svar: jag måste hålla med, den digitala vs analoga oppositionen här är mer av en analogi än en exakt beskrivning. Faktum är att en” Anfinsen Demon ” i princip inte kan vara förbjuden av termodynamik., Men som påpekats ovan, Det finns stora biologiska skäl till varför det aldrig har utvecklats: i) åtgärder av en sådan demon skulle utlösa förödelse till cellen, lämnar bakom felvikta proteiner, om inte en hel flock av demoner ägnades åt att refolding, ii) demonen skulle behöva vara extremt komplex, åtminstone lika komplex som översättningssystemet. Jag tror att, med tanke på att i Biology Direct, recensionerna och svaren är en integrerad del av artikeln, kommer dessa Kommentarer att bidra till att klargöra och öka läsbarheten.,
Jag ser inte hur termodynamiska lagar är uteslutningsprinciper–de är approximationer för beteendet hos stora populationer.
författarnas svar: här måste jag respektfullt vara oense. Utan tvekan är termodynamikens lagar approximationer för stora befolkningars beteende, men det utesluter inte att de är uteslutningsprinciper. Faktum är att de uttryckligen förbjuder förekomsten av evighetsmaskiner av den första typen (den första lagen) och den andra typen (den andra lagen).,
Granskare 3: Frank Eisenhaber (med Birgit Eisenhaber), Singapore Institute of Bioinformatik
Denna översyn är resultatet av gemensamma ansträngningar av Birgit Eisenhaber och Frank Eisenhaber. Den föreslagna MS om den centrala dogmen av molekylärbiologi ger en välkommen omprövning av den dogmatiska presentationen av frågan i läroböcker. Det var ett nöje att läsa texten och det utlöste en ping-pong av argument mellan oss., För det första är det en bra idé att sätta den centrala dogmen i en rad med grundläggande fysiska lagar om uteslutning och bevarande och att leta efter motiveringen på den fysiska och inte så mycket på den biologiska nivån. Den andra tanken på att se problemet i det digitala analoga omvandlingskontextet är ännu ett intellektuellt genombrott med det underförstådda behovet av avläsning från fullständigt deomättade proteinkedjor., Vi vill betona den ytterligare tanken att vägen tillbaka från proteiner till nukleinsyror också blockeras av problemet med icke-unikhet (Nichteindeutigkeit), de olika av många möjliga returvägar. För det första representeras en AA av flera kodon. De kanske inte skiljer sig åt i sina översättningsvärden, men de påverkar uttrycket trohet vid både transkription och översättning. Ska cellerna lära sig att mäta relativa uttryck eller att förstärka en gen med reflektion av alla observerade förändringar (inklusive införandet i lämpliga uttryck ramar)?, Vidare kan det finnas flera isoformer och även mutationer på samma plats i samma protein i samma cell. Hur löser man denna tvetydighet, igen genom att hitta den frekventare mutanten? För det tredje upplever proteinet massor av PTMs i sin livstid, inklusive de som ändrar sekvensen själv. Senast går anslutningen till den ursprungliga genen förlorad på nivån av proteolytisk mognad och aen identitetsändrande Kemi.
författarens svar: denna konstruktiva och intressanta recension uppskattas mycket.